Implikacje kliniczne metabolizmu folianów

Perinatologia, Neonatologia i Ginekologia, tom 7, zeszyt 2, 65-71, 2014
Implikacje kliniczne metabolizmu folianów
AGNIESZKA SEREMAK-MROZIKIEWICZ1
Streszczenie
Zaburzenia cyklu przemian folianów mogą mieć istotne implikacje kliniczne i skutkować rozwojem chorób
sercowo-naczyniowych, neurologicznych, psychiatrycznych, a także m.in. chorób układu oddechowego.
Wskazuje się na związek nieprawidłowego szlaku metabolicznego folianów ze zwiększeniem ryzyka
rozwoju wad płodu, wad cewy nerwowej, rozszczepu wargi i podniebienia, wad serca oraz układu moczowego u płodu, a także z występowaniem licznych powikłań położniczych (stan przedrzucawkowy, hipotrofia płodu, poronienia nawracające, przedwczesne oddzielenie łożyska, poród przedwczesny, obumarcie
wewnątrzmaciczne płodu). Wydaje się, że duże znaczenie na wystąpienie powyższych nieprawidłowości
ma wpływ polimorfizmów genów zaangażowanych w szlak przemian folianów. Stąd niezmiernie istotne
jest określenie z jednej strony indywidualnego zapotrzebowania na foliany, a z drugiej profilu genetycznego kobiet ciężarnych. Analiza aktualnych doniesień wskazuje na potrzebę dokładnego zbadania
zależności między ryzykiem występowania niektórych powikłań, metabolizmem folianów oraz stosowanej
dawki folianów w suplementacji kobiet ciężarnych.
Słowa kluczowe: foliany, metabolizm, implikacje kliniczne
Wstęp
Prawidłowa przemiana folianów wiąże się ściśle
z optymalnym rozwojem i funkcjonowaniem organizmu człowieka. Utrzymanie odpowiedniego stężenia
folianów w organizmie zapobiega rozwojowi hiperhomocysteinemii, zaburzeniom syntezy puryn i pirymidyn oraz zaburzeniom metylacji DNA. Ponadto przemiana folianów wiąże się ściśle z metylacją histonów,
neurotransmiterów, fosfolipidów błon komórkowych,
hormonów czy mieliny, co reguluje i stabilizuje funkcjonowanie układu nerwowego, wydzielanie hormonów oraz procesy przekazywania sygnałów przez
błony komórkowe. Cykl folianowy zapewnia również
właściwą przemianę takich aminokwasów, jak metioniny, glicyny, seryny, cysteiny. Ten ostatni aminokwas bierze jednocześnie udział w syntezie glutationu i przemianie tauryny, co wpływa z kolei na sprawność procesów detoksykacyjnych i sprzęgania kwasów żółciowych w organizmie człowieka [1, 2].
Zaburzenia metabolizmu folianów mogą powodować rozwój szeregu powikłań sercowo-naczyniowych, psychiatrycznych, chorób neurodegeneracyjnych oraz nowotworów. Zbalansowany cykl folianów ma również istotny wpływ na prawidłowe
funkcjonowanie układu krwiotwórczego oraz redukuje ryzyko wystąpienia zakrzepicy. Wskazuje się na
udział folianów w zapobieganiu dysplazji szyjki ma1
cicy, leczeniu bielactwa czy zmniejszaniu stanów zapalnych dziąseł. Przedstawione dotychczas badania
nie pozostawiają także wątpliwości co do istnienia
związku pomiędzy procesami zachodzącymi wewnątrzmacicznie, metabolizmem folianów u ciężarnej
a odległymi skutkami w życiu dorosłym człowieka.
Niedobór folianów w ciąży wpływa na wytworzenie
niekorzystnych szlaków patofizjologicznych w rozwijającym się organizmie płodu i częstsze występowanie niektórych chorób, a niekorzystny fenotyp
może być przekazywany kilku następnym pokoleniem [3, 4].
Nie można więc nie docenić znaczenia prawidłowej, wielokierunkowej przemiany folianów w organizmie człowieka. Jest to proces niezwykle istotny,
którego utrzymanie delikatnej równowagi uzależnione jest od właściwej podaży folianów, prawidłowej
aktywności enzymów szlaku folianów oraz odpowiednio sprawnej redukcji i utleniania związków pośrednich w cyklu przemian folianów [1, 3, 5].
Foliany a wady płodu oraz nieprawidłowości
w przebiegu ciąży
Prawidłowy przebieg szlaku metabolizmu folianów odgrywa dużą rolę w szybko dzielących się
komórkach we wczesnym etapie rozwoju zarodka.
Zaburzenia w tym zakresie mogą skutkować wystą-
Klinika Perinatologii i Chorób Kobiecych, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
66
A. Seremak-Mrozikiewicz
pieniem wad płodu, jak niezamknięcie cewy nerwowej, bezmózgowie, przepukliny mózgowo-rdzeniowe,
rozszczep kręgosłupa [1, 2]. Co więcej, nieprawidłowości cyklu przemian folianów wiążą się z rozwojem
niektórych powikłań położniczych, tak jak poronienia nawracające, poród przedwczesny, mała masa
urodzeniowa, przedwczesne oddzielenie łożyska,
obumarcie wewnątrzmaciczne [3-5].
Najważniejszym enzymem cyklu przemian folianów jest enzym reduktaza metylenotetrahydrofolianowa (MTHFR, ang. – metyltetrahydrofolate reductase). Aktywność MTHFR bezpośrednio wpływa na
stężenie homocysteiny w surowicy krwi, wpływa na
metylację DNA oraz pośrednio na syntezę puryn
i pirymidyn. Już w latach 90. XX wieku pokazano
związek polimorfizmu 677C > T genu MTHFR z występowaniem powikłań u kobiet ciężarnych [6].
W 1995 roku zasugerowano związek zmutowanych
wariantów polimorfizmu 677C > T MTHFR z etiologią
wad cewy nerwowej. Wskazano również korelację
współwystępowania heterozygotycznych genotypów
MTHFR 677CT/1298AC ze zwiększonym ryzykiem
urodzenia dziecka z wadą cewy nerwowej [7].
Szacuje się, że prawdopodobieństwo wystąpienia
wady cewy nerwowej przy obecności zmutowanego
genotypu 677TT MTHFR jest 2-4-krotnie większe.
Jednak należy zaznaczyć, że ryzyko to zależy również od stężenia folianów w surowicy i może być
modyfikowane przez właściwą suplementację ciężarnych. Obecność zmutowanych wariantów polimorfizmu 1298A > C MTHFR również zwiększa to ryzyko,
prawdopodobnie bez tak silnego wpływu jak w przypadku polimorfizmu 677C > T MTHFR. Istotne jest
jednak, że w trakcie ciąży, która jest okresem zwiększonego zapotrzebowania na foliany powyższe polimorfizmy mogą mieć znaczenie kliniczne [8]. Genetycznie uwarunkowane zaburzenia szlaku przemian
folianów są również czynnikiem ryzyka wystąpienia
rozszczepu wargi i podniebienia u płodu. U dzieci
będących nosicielami zmutowanego genotypu homozygotycznego 677TT MTHFR odnotowuje się zwiększoną częstość występowania powyższej wady,
przy czym aktywność enzymu MTHFR jest wyraźnie
zmniejszona. Zespół Downa jest jedną z najczęstszych aberracji chromosomowych. Opisano defekt
metylacji spowodowany niedoborem aktywności
enzymu MTHFR oraz hipometylacją powodującą
anomalie w formacji kinetochoru. Prowadzi to do
nondysjunkcji w mejozie, braku prawidłowej segregacji chromosomu 21 pary i powstania zespołu Dow-
na. Już w latach 90. XX wieku pojawiły się pierwsze
doniesienia sugerujące korelację polimorfizmów
genu MTHFR i zwiększonego stężenia homocysteiny w surowicy ze wzrostem ryzyka zespołu Downa
[9, 10].
Z drugiej strony niedobór folianów ściśle wiąże
się z wysokim stężeniem homocysteiny w osoczu, co
w okresie organogenezy może skutkować wystąpieniem wad cewy nerwowej, wad układu sercowo-naczyniowego, moczowego oraz rozszczepu warg i podniebienia u płodu [11, 12]. W późniejszych etapach
ciąży hiperhomocysteinemia stanowi czynnik ryzyka
występowania poronień nawracających, stanu przedrzucawkowego, hipotrofii płodu, obumarcia wewnątrzmacicznego, przedwczesnego oddzielenia łożyska oraz porodu przedwczesnego. Patomechanizm
tych powikłań dotyczy głównie nieprawidłowego
przepływu krwi w obrębie jednostki maciczno-łożyskowej spowodowanego arterosklerozą tętnic spiralnych, zakrzepicą i niewydolnością łożyska [13]. Podwyższone stężenie homocysteiny obserwowane jest
również w trakcie procesów, w których dochodzi do
uszkodzenia śródbłonka.
Sugeruje się również korelację polimorfizmu
677C > T MTHFR z występowaniem poronień nawracających. Wyniki niektórych badań dowodzą, że
suplementacja folianami kobiet ciężarnych wyrównuje niedobór aktywności enzymu MTHFR [14-16].
Foliany a choroby sercowo-naczyniowe
Nieprawidłowości metabolizmu folianów pośrednio prowadzące do zwiększenia osoczowego stężenia
homocysteiny wiążą się z uszkodzeniem komórek
endotelium, obniżeniem stężenia tlenku azotu oraz
zaburzeniem prawidłowego procesu dylatacji tętnic.
Hiperhomocysteinemia sprzyja powstawaniu stresu
oksydacyjnego poprzez peroksydację lipidów LDL,
migrację i infiltrację leukocytów do ściany naczyń
oraz różnicowanie monocytów do komórek piankowatych. Potwierdzono również udział hiperhomocysteinemii w generacji stanu nadmiernej gotowości
prozakrzepowej poprzez aktywację osoczowej kaskady krzepnięcia oraz płytek krwi. Zwiększony poziom homocysteiny prowadzi do wzrostu aktywacji
V i VII czynnika krzepnięcia, wzrostu stężenia czynnika von Willebranda i trombiny, nadmiernej aktywności czynnika tkankowego oraz inhibicji aktywności
trombomoduliny i białka C. Wszystkie te procesy
sprzyjają powstawaniu blaszki miażdżycowej [22, 23].
Stąd od dawna hiperhomocysteinemia jest uznanym
Implikacje kliniczne metabolizmu folianów
czynnikiem zwiększającym ryzyko występowania
chorób sercowo-naczyniowych, w tym głównie nadciśnienia tętniczego, choroby niedokrwiennej serca
i udaru mózgu. Wykazano także, że podwyższone
stężenie homocysteiny jest czynnikiem sprzyjającym powstawaniu zaburzeń zakrzepowo-zatorowych
[17-21].
W dużej grupie pacjentów po przebytym udarze
mózgu pokazano korzyści terapii witaminą B12
podawaną w iniekcjach, która znacząco obniżała
poziom homocysteiny w surowicy wpływając na
zmniejszenie ryzyka zawału serca, ponownego udaru
i zgonu u ludzi po 67. roku życia [24]. W badaniu
pochodzącym z Włoch obejmującym 206 pacjentów
z zawałem serca potwierdzono, że metylacja specyficznych odcinków genów uczestniczących w metabolizmie folianów może modulować ryzyko wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych w połączeniu
z podażą witaminy B [25].
Foliany a choroby psychiczne
i neurodegeneracyjne
Niedobór folianów sprzyja również zwiększeniu
ryzyka chorób psychicznych oraz neurodegeneracyjnych [26]. Nadmierne stężenie homocysteiny może
odpowiadać za progresję wcześniej istniejących
zmian miażdżycowych w ośrodkowym układzie nerwowym. Nieprawidłowy metabolizm folianów skutkuje wydzielaniem peptydów β-amyloidowych, indukcją apoptozy oraz mechanizmów neurotoksycznych. Rozważa się także nasilenie procesów starzenia komórek w związku z obniżeniem stężenia tetrahydrobiopteryny i zaburzeniem syntezy neuroprzekaźników. Klinicznie obserwuje się zwiększenie ryzyka rozwoju schizofrenii, depresji, choroby Parkinsona, choroby Alzheimera oraz otępienia starczego.
Co więcej, zmniejszone stężenie folianów w surowicy
i erytrocytach obserwowane jest w przypadku zespołów podobnych do schizofrenii jak bezsenność, drażliwość, depresja endogenna, neuropatia obwodowa
czy psychozy organiczne [27, 28].
Foliany wpływają również na prawidłowy rozwój
psychologiczny dzieci poprzez modulację wzrostu
i proliferacji komórek ośrodkowego układu nerwowego oraz syntezy neuroprzekaźników. Tym samym
biorą udział w rozwoju komórek oraz połączeń nerwowych już po zamknięciu cewy nerwowej [29].
W jednej z analiz, do której łącznie zakwalifikowano aż 3209 dzieci w 3. roku życia, oceniono rozwój
psychomotoryczny, emocjonalny oraz zachowanie.
67
Otrzymane wyniki wskazywały na związek niedoboru folianów w trakcie ciąży z istotnym zwiększeniem ryzyka występowania zaburzeń emocjonalnych
u potomstwa [30]. Co istotne, wykazano, że suplementacja folianami już we wczesnych etapach ciąży
pozostaje w ścisłej korelacji z prawidłowym rozwojem neuropsychologicznym u dzieci [31].
Niektóre warianty genu MTHFR mogą warunkować zaburzenia epigenetyczne obserwowane w etiologii chorób ze spektrum autyzmu. Nosicielstwo
zmutowanego allela 677T polimorfizmu 677C > T genu
MTHFR u matki lub płodu wiąże się ze wzrostem
stężenia homocysteiny, a także zaburzeniem procesów metylacji genów [32]. Wyniki badań z ostatnich
lat sugerują zmniejszenie ryzyka wystąpienia autyzmu u dzieci kobiet z grupy poddanej suplementacji
folianami [33, 34]. W jednej z analiz odnotowano
mniejszy odsetek urodzeń dzieci z autyzmem w grupie kobiet spożywających kwas foliowy w dawce powyżej 600 μg na dobę. Zwracał również uwagę fakt, że
związek pomiędzy spożyciem kwasu foliowego a redukcją ryzyka autyzmu był silniejszy u matek i dzieci
nosicieli zmutowanego allela 677T MTHFR [33].
Foliany a nowotwory
Sugeruje się udział zaburzeń cyklu przemian folianów w rozwoju nowotworów, w tym głównie raka
piersi, raka jelita grubego oraz raka prostaty.
Aktualnie liczne analizy dotyczą związku stężenia
folianów, homocysteiny oraz witaminy B12 z etiologią
raka piersi [35-37]. Bada się również udział wariantów genetycznych enzymów szlaku folianowego ze
skłonnością do rozwoju raka piersi [38, 39]. W populacji rosyjskiej analizowano korelację polimorfizmów
genów MTHFR, MTR, MTRR, DHFR, MTHFD1, TS,
RFC1 oraz DNMT3b z przeżywalnością w grupie kobiet chorych na raka piersi. Do badań włączono 300
pacjentek przed i po menopauzie. Otrzymane wyniki
wskazywały na korelację genotypu heterozygotycznego 677CT MTHFR oraz współwystępowania genotypów heterozygotycznego i homozygotycznego
677CT/677TT MTHFR z rozmiarami guza, liczbą receptorów estrogenowych oraz pozytywną odpowiedzią na estrogeny w grupie kobiet w wieku pomenopauzalnym. Wykazano również, że zmutowany genotyp 1958AA MTHFD1 jest niezależnym prognostycznie czynnikiem dla przeżycia kobiet z rakiem piersi
przed menopauzą [38, 39].
Z drugiej strony prowadzone aktualnie badania
sugerują kontrowersyjny wpływ suplementacji folia-
68
A. Seremak-Mrozikiewicz
nami na ryzyko rozwoju nowotworów. Niskie stężenie folianów odpowiada za zwiększenie ryzyka
niektórych chorób nowotworowych, z drugiej strony
doniesienia pokazują szkodliwy efekt wysokiego stężenia folianów. W analizie zespołu badaczy LubeckaPietruszewska i wsp. oceniano wpływ suplementacji
kwasu foliowego na metylację odcinka promotorowego oraz ekspresję genów supresorowych PTEN,
APC oraz RARbeta2 w linii komórkowej raka piersi
MCF-7 oraz MDA-MB-231. Wykazano, że wzrost stężenia kwasu foliowego powoduje modulację genów
supresorowych guza. Otrzymane wyniki dowodzą, że
podawanie kwasu foliowego w dużych dawkach
zwiększa prawdopodobieństwo rozwoju raka piersi
u pacjentek z grupy ryzyka [40].
W innym wieloośrodkowym badaniu nie wykazano wpływu suplementacji kwasem foliowym na
całkowite ryzyko rozwoju nowotworów (13 badań,
n = 49 406, ns). W analizie tej odnotowano brak korelacji między podawaniem kwasu foliowego z ryzykiem rozwoju raka jelita grubego (7 badań, n = 33 824,
ns), innymi nowotworami przewodu pokarmowego
(2 badania, n = 20 228, ns), rakiem prostaty (5 badań,
n = 27 065, ns), innymi nowotworami układu moczowo-płciowego (2 badania, n = 20 228, ns), rakiem płuc
(5 badań, n = 31 864, ns), rakiem piersi (4 badania,
n =19 800, ns) oraz nowotworami hematologicznymi
(3 badania, n = 25 670, ns). Obserwowano związek
podawania kwasu foliowego ze zmniejszeniem ryzyka rozwoju czerniaka (3 badania, n = 19 128, p = 0,03)
[41].
W kilku badaniach sugeruje się udział niedoboru
folianów w rozwoju dysplazji szyjki macicy. Jest to
uwarunkowane związkiem między metabolizmem folianów a nasileniem ekspresji metylotransferazy-1
DNA (DNMT-1) w komórkach ulegających przemianie nowotworowej. Przy prawidłowym stężeniu folianów i witaminy B12 obserwuje się redukcję ryzyka
rozwoju dysplazji [42]. Analiza oceniająca stopień
metylacji transpozonów, jakimi są elementy LINE-1 w
sekwencji DNA (LINE-1, long interspersed nucleotide
elements) wykazała korzystne efekty suplementacji
folianami i witaminą B12 u kobiet z dysplazją dużego
stopnia. Wynika to ze zmian epigenetycznych zależnych od metabolizmu folianów i jednocześnie z obniżeniem ryzyka rozwoju dysplazji [43].
Foliany a inne powikłania
Zaburzenia szlaku przemian folianów wiążą się
prawdopodobnie z rozwojem bielactwa, którego etio-
logia do tej pory nie jest w pełni wyjaśniona. U pacjentów z bielactwem obserwuje się obniżenie stężenia witaminy B12 i kwasu foliowego oraz podwyższone stężenie homocysteiny [44]. Hiperhomocysteinemia prowadzi do niszczenia melanocytów i depigmentacji skóry [45]. Sugeruje się również zaburzenia syntezy melaniny uwarunkowane niedoborem
folianów [44]. W związku z tym suplementacja folianami jest zasadnym elementem terapii bielactwa. Odnotowano ponadto zależność między stopniem repigmentacji a stężeniem folianów, witaminy B12 oraz
witaminy C [45-47]. Wyjaśnienia wymaga także udział
polimorfizmów genu MTHFR w etiologii bielactwa.
Niedobory żywieniowe są istotnym czynnikiem
ryzyka rozwoju chorób o etiologii zapalnej, w tym
chorób przyzębia. W przypadku zapalenia przyzębia
odnotowano redukcję stężenia folianów, magnezu
oraz witaminy C [48]. Analiza obejmująca 497 pacjentów powyżej 18. roku życia wykazała, że codzienne
przyjmowanie kwasu foliowego może być istotnym czynnikiem w zapobieganiu krwawieniom z dziąseł [49]. Odpowiednia podaż folianów jest zatem istotnym elementem profilaktyki stanów zapalnych
w obrębie jamy ustnej [48, 49].
Sugeruje się związek między suplementacją folianami a rozwojem astmy, jednak doniesienia na ten
temat pozostają ze sobą w sprzeczności [50]. Zaobserwowano, że podawanie folianów w późnej ciąży
wiąże się ze wzrostem ryzyka rozwoju astmy oraz
występowania innych objawów wynikających ze
zwężenia oskrzeli u dzieci [51]. Natomiast w innym
badaniu nie wykazano związku pomiędzy suplementacją kwasem foliowym ciężarnych a ryzykiem
wystąpienia astmy u ich dzieci ocenianych w wieku
6 lat [52]. Aktualne dowody na związek pomiędzy
suplementacją folianami w ciąży a wystąpieniem
astmy lub zwężenia oskrzeli w wieku dziecięcym pozostają niejasne i powinny być potwierdzone w dużych populacyjnych grupach pacjentów [53].
Podsumowanie
W licznych badaniach pokazano związek stężenia
folianów, homocysteiny oraz wpływ polimorfizmów
genów zaangażowanych w szlak przemian folianów
na powstawanie niektórych powikłań. Analiza aktualnych doniesień wskazuje na potrzebę dokładnego
zbadania zależności między ryzykiem występowania
niektórych schorzeń a metabolizmem folianów oraz
stosowanej w suplementacji dawki folianów. Niezmiernie istotne jest określenie zależności indywi-
Implikacje kliniczne metabolizmu folianów
dualnego zapotrzebowania na foliany określonych
grup populacyjnych oraz profilu genetycznego badanych pacjentów.
Artykuł powstał dzięki grantowi edukacyjnemu
firmy Merck.
Piśmiennictwo
[1] Parle-McDermott A., Kirke P.N., Mills J.L. i wsp. (2006)
Confirmation of the R653Q polymorphism of the
trifunctional C1-synthase enzyme as a maternal risk for
neural tube defects in the Irish population. Eur. J.
Hum. Genet. 14: 768-772.
[2] Etheredge A.J., Finnell R.H., Carmichael S.L. i wsp.
(2012) Maternal and infant gene-folate interactions and
the risk of neural tube defects. Am. J. Med. Genet. A.
158: 2439-2446.
[3] Watanabe H., Fukuoka H., Sugiyama T., Nagai Y.,
Ogasawara K., Yoshiike N. (2008) Dietary folate intake
during pregnancy and birth weight in Japan. Eur. J.
Nutr. 47: 341-347.
[4] Félix T.M., Leistner S., Giugliani R. (2004) Metabolic
effects and the methylenetetrahydrofolate reductase
(MTHFR) polymorphism associated with neural tube
defects in southern Brazil. Birth Defects Res. A Clin.
Mol. Teratol. 70: 459-463.
[5] Reilly R., McNulty H., Pentieva K. i wsp. (2013)
MTHFR 677TT genotype and disease risk: is there
a modulating role for B-vitamins? Proc. Nutr. Soc. 17:
1-10.
[6] Frosst P., Blom H.J., Milos R. i wsp. (1995) A candidate
genetic risk factor for vascular disease: a common
mutation in methylenetetrahydrofolate reductase. Nat.
Genet. 10: 111-113.
[7] van der Put N.M.J., Steegers-Theunissen R.P.M., Frosst
P. i wsp. (1995) Mutated methylenetetrahydrofolate reductase as a risk factor for spina bifida. Lancet 346:
1070-1071.
[8] Yaliwal L.V., Desai R.M. (2012) Methylenetetrahy-
drofolate reductase mutations, a genetic cause for
familial recurrent neural tube defects. Indian J. Hum.
Genet. 18: 122-124.
[9] James S.J. (2004) Maternal metabolic phenotype and
risk of Down syndrome: beyond genetics. Am. J. Med.
Genet. A. 15(127): 1-4.
[10]Medica I., Maver A., Augusto G.F. i wsp. (2009) Poly-
morphisms in genes involved in folate metabolism as
maternal risk factors for Down syndrome – meta-analysis. Cent. Eur. J. Med. 4: 395-408.
[11]Pangilinan F., Molloy A.M., Mills J.L. i wsp. (2012)
Evaluation of common genetic variants in 82 candidate
genes as risk factors for neural tube defects. BMC Med.
Genet. 62: 1-19.
[12]De Marco P., Merello E., Calevo M.G. i wsp. (2006)
Evaluation of a methylenetetrahydrofolate-dehydrogenase 1958G > A polymorphism for neural tube defect risk. J. Hum. Genet. 51: 98-103.
[13]Friso S., Choi S.W., Girelli D. i wsp. (2002) A common
mutation in the 5,10-methylenetetrahydrofolate reduc-
69
tase gene affects genomic DNA methylation through an
interaction with folate status. Proc. Natl. Acad. Sci.
USA. 99: 5606-5611.
[14]Nelen W.L., Steegers E.A., Eskes T.K. i wsp. (1997)
Genetic risk factor for unexplained recurrent early
pregnancy loss. Lancet 350: 861-865.
[15]Murphy R.P., Donoghue C., Nallen R.J. i wsp. (2000)
Prospective evaluation of the risk conferred by factor
V Leiden and thermolabile methylenetetrahydrofolate
reductase polymorphisms in pregnancy. Arterioscler
Thromb. Vasc. Biol. 20: 266-270.
[16]Nelen W.L., Bloom H.J., Steegers E.A. i wsp. (2000)
Hyperhomocysteinemia and recurrent early pregnancy loss: a meta-analysis. Fertil. Steril. 74: 1196-1199.
[17]Ji Y., Tan S., Xu Y. i wsp. (2013) Vitamin B supplementation, homocysteine levels, and the risk of cerebrovascular disease: a meta-analysis. Neurology 81: 1298-
1307.
[18]McNulty H., Pentieva K., Hoey L. i wsp. (2012) Nutrition throughout life: folate. Int. J. Vitam. Nutr. Res. 82:
348-354.
[19]Stanger O., Herrmann W., Pietrzik K. i wsp. (2004)
Clinical use and rational management of homocysteine, folic acid, and B vitamins in cardiovascular and
thrombotic diseases. Z. Kardiol. 93: 439-453.
[20]Ueland P.M., Hustad S., Schneede J. i wsp. (2001) Biological and clinical implications of the MTHFR C677T
polymorphism. Trends Pharmacol. Sci. 22: 195-201.
[21]Ilhan N., Kucuksu M., Kaman D. i wsp. (2008) The 677
C/T MTHFR polymorphism is associated with essential
hypertension, coronary artery disease, and higher homocysteine levels. Arch. Med. Res. 39: 125-130.
[22]Frankenburg FR. (2009) Folate supplementation: it sit
safe and effective? J. Clin. Psychiatry. 70: 767-769.
[23]Tamura T., Picciano F. (2006) Folate and human reproduction. Am. J. Clin. Nutr. 83: 993-1016.
[24]Towfighi A., Arshi B., Markovic D., Ovbiagele B. (2014)
Homocysteine-Lowering Therapy and Risk of Recurrent Stroke, Myocardial Infarction and Death: The
Impact of Age in the VISP Trial. Cerebrovasc. Dis. 37:
263-267.
[25]Fiorito G., Guarrera S., Valle C. i wsp. (2014) B-vitamins
intake, DNA-methylation of One Carbon Metabolism
and homocysteine pathway genes and myocardial
infarction risk: the EPICOR study. Nutr. Metab. Cardio-
vasc. Dis. 24: 483-488.
[26]Papakostas G.I., Cassiello C.F., Iovieno N. (2012) Fola-
tes and S-adenosylmethionine for major depressive
disorder. L-methylfolate as adjunctive therapy for
SSRI-resistant major depression: results of two randomized, double-blind, parallel-sequential trials. Can. J.
Psychiatry 57: 406-413.
[27]Papakostas G.I., Petersen T., Lebowitz B.D. i wsp.
(2005) The relationship between serum folate, vitamin
B12, and homocysteine levels in major depressive
disorder and the timing of improvement with fluoxetine. Int. J. Neuropsychopharmacol. 8: 523-528.
[28]Papakostas G.I., Shelton R.C., Zajecka J.M. i wsp.
(2012) L-methylfolate as adjunctive therapy for SSRI-
resistant major depression: results of two randomized,
70
A. Seremak-Mrozikiewicz
double-blind, parallel-sequential trials. Am. J. Psychiat-
ry. 169: 1267-1274.
[29]Roza S.J., van Batenburg-Eddes T., Steegers E.A. i wsp.
(2010) Maternal folic acid supplement use in early
pregnancy and child behavioural problems: The Generation R Study. Br. J. Nutr. 103: 445-452.
[30]Steenweg-de Graaff J., Roza S.J., Steegers E.A. i wsp.
(2012) Maternal folate status in early pregnancy and
child emotional and behavioral problems: the Generation R Study. Am. J. Clin. Nutr. 95: 1413-1421.
[31]Julvez J., Fortuny J., Mendez M. i wsp. (2009) Maternal
use of folic acid supplements during pregnancy and
four-year-old neurodevelopment in a population-based
birth cohort. Paediatr. Perinat. Epidemiol. 23: 199-206.
[32]Schaevitz L.R., Berger-Sweeney J.E. (2012) Gene-environment interactions and epigenetic pathways in
autism: the importance of one-carbon metabolism.
ILAR J. 53: 322-340.
[33]Faucher M.A. (2013) Folic Acid supplementation be-
fore and in early pregnancy may decrease risk for
autism. J. Midwifery Womens Health. 58: 471-472.
[34]Schmidt R.J., Tancredi D.J., Ozonoff S. i wsp. (2012)
Maternal periconceptional folic acid intake and risk of
autism spectrum disorders and developmental delay
in the CHARGE CHildhood Autism Risks from Genetics
and Environment) case-control study. Am. J. Clin.
Nutr. 96: 80-89.
[35]Bassett J.K., Baglietto L., Hodge A.M. i wsp. (2013)
Dietary intake of B vitamins and methionine and breast
cancer risk. Cancer Causes Control. 24: 1555-1563.
[36]Akilzhanova A., Nurkina Z., Momynaliev K. i wsp.
(2013) Genetic profile and determinants of homocysteine levels in Kazakhstan patients with breast cancer.
Anticancer Res. 33: 4049-459.
[37]Bradshaw P.T., Khankari N.K., Teitelbaum S.L. i wsp.
(2013) Nutrient pathways and breast cancer risk: the
Long Island Breast Cancer Study Project. Nutr. Cancer.
65: 345-354.
[38]Babyshkina N., Malinovskaya E., Nazarenko M. i wsp.
(2013) The effect of folate-related SNPs on clinicopa-
thological features, response to neoadjuvant treatment
and survival in pre- and postmenopausal breast cancer patients. Gene. 518: 397-404.
[39]Wu X.Y., Ni J., Xu W.J. i wsp. (2012) Interactions between MTHFR C677T-A1298C variants and folic acid
deficiency affect breast cancer risk in a Chinese population. Asian Pac. J. Cancer. Prev. 13: 2199-2206.
[40]Lubecka-Pietruszewska K., Kaufman-Szymczyk A., Stefanska B. i wsp. (2013) Folic acid enforces DNA me-
thylation-mediated transcriptional silencing of PTEN,
APC and RARbeta2 tumour suppressor genes in breast
cancer. Biochem. Biophys. Res. Commun. 430: 623-628.
[41]Qin X., Cui Y., Shen L. i wsp. (2013) Folic acid supplementation and cancer risk: a meta-analysis of randomized controlled trials. Int. J. Cancer. 133: 1033-1041.
[42]Piyathilake C.J., Macaluso M., Alvarez R.D. i wsp.
(2009) Lower risk of cervical intraepithelial neoplasia
in women with high plasma folate and sufficient vitamin B12 in the post-folic acid fortification era. Cancer
Prev. Res. (Phila) 2: 658-664.
[43]Piyathilake C.J., Macaluso M., Alvarez R.D. i wsp.
(2011) A higher degree of LINE-1 methylation in pe-
ripheral blood mononuclear cells, a one-carbon nutrient related epigenetic alteration, is associated with
a lower risk of developing cervical intraepithelial neoplasia. Nutrition. 27: 513-519.
[44]Park H.H., Lee M.H. (2005) Serum levels of vitamin B12
and folate in Korean patients with vitiligo. Acta Derm.
Venereol. 85: 66-67.
[45]Singh S., Singh U., Pandey S.S. (2011) Increased level
of serum Homocysteine in vitiligo. J. Clin. Lab. Anal.
25: 110-112.
[46]Karadag A.S., Tutal E., Ertugrul D.T. i wsp. (2012)
Serum holotranscobalamine, vitamin B12, folic acid
and homocysteine levels in patients with vitiligo. Clin.
Exp. Dermatol. 37: 62-64.
[47]Yasar A., Gunduz K., Onur E. i wsp. (2012) Serum
homocysteine, vitamin B12, folic acid levels and methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene polymorphism in vitiligo. Dis. Markers. 33: 85-89.
[48]Staudte H., Kranz S., Völpel A. i wsp. (2012) Comparison of nutrient intake between patients with periodontitis and healthy subjects. Quintessence Int. 43:
907-916.
[49]Esaki M., Morita M., Akhter R. i wsp. (2010) Relation-
ship between folic acid intake and gingival health in
non-smoking adults in Japan. Oral Dis. 16: 96-101.
[50]Lin J.H., Matsui W., Aloe C. i wsp. (2013) Relationships
between folate and inflammatory features of asthma.
J. Allergy Clin. Immunol. 131: 918-920.
[51]Sharland E., Montgomery B., Granell R. (2011) Folic
acid in pregnancy – is there a link with childhood
asthma or wheeze? Aust. Fam. Physician. 40: 421-424.
[52]Martinussen M.P., Risnes K.R., Jacobsen G.W. i wsp.
(2012) Folic acid supplementation in early pregnancy
and asthma in children aged 6 years. Am. J. Obstet.
Gynecol. 206: 72-79.
[53]Blatter J., Han Y.Y., Forno E. i wsp. (2013) Folate and
asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 188: 12-17.
J Agnieszka Seremak-Mrozikiewicz
Klinika Perinatologii i Chorób Kobiecych
Uniwersytet Medyczny im Karola Marcinkowskiego
60-359 Poznań, ul. Polna 33
e-mail: [email protected]
Clinical impact of folate metabolism
Folate metabolism disturbances may have important clinical impact and lead to cardio-vascular, neurological and psychiatric diseases, and among others respiratory system disorders. The correlation
Implikacje kliniczne metabolizmu folianów
between impaired folate metabolism and neural tube defects, cleft lip and palate, congenital heart and urinary tract defects has been indicated. Moreover, it may result in occurrence of many obstetrical complications (preeclampsia, recurrent miscarriages, fetal hypotrophy, preterm placental abruption, intrauterine fetal death). It seems that the genetic polymorphisms have significant influence on the appearance
of above-mentioned disorders. Thus it is extremely important to estimate on the one side individual
demand and on the other side genetic profile in pregnant women. Nowadays studies suggest the need of
detailed analysis of correlation between the risk of some pathologies, folate metabolism and folate dose
in supplementation in pregnant women.
Key words: folates, metabolism, clinical impact
71