Wykład z genetyki

Genetyka – wykład – Obraz Kliniczny Chorób Jednogenowych
19 czerwca 2007
1. Choroby jednogenowe = choroby spowodowane mutacją pojedynczego genu =
choroby o dziedziczeniu mendlowskim (zmiana w DNA)
2,2% populacji
2. Dziedziczenie autosomalne dominujące – wystarczy 1 allel by zachorować; ryzyko
przekazania choroby przez osobę chorą (przy czym druga osoba jest zdrowa) wynosi 50%.
Mutacje genów białek strukturalnych powodują często choroby dziedziczone jako cechy
autosomalne dominujące; uszkodzenie 50% białka strukturalnego u heterozygoty =
nieprawidłowy typ.
a) kolagen – białko włókniste będące podstawowym elementem macierzy
pozakomórkowej, podstawa budowy wielu tkanek (skóry, kości, mięśni)
 włókno kolagenowe tworzy potrójna helisa prokolagenu
 obecność nawet 1 zmienionego łańcucha pro kolagenu w helisie
powoduje, że nie pełni on swojej funkcji (dominujący efekt negatywny)
 każdy łańcuch jest wytworzony przez osobny gen
 Zespół Ehlersa – Danlosa
o nadmierna ruchliwość w stawach, już w chwili urodzenia
o zwichnięcia
o nadmiernie delikatna i elastyczna skóra, zwłaszcza nad dużymi stawami
o minimalne skaleczenia powodują powstawanie blizn i przebarwień
o poszerzenie aorty
Typ III
 twardówki („białko” w gałce ocznej) są jasno – błękitne
Typ IV
 gwałtowne krwotoki wskutek pęknięcia wielkich naczyń
(też u ciężarnych)
 nawet minimalne urazy (lub nawet ich brak) prowadzą do
wylewów, pozostają uszkodzenia skóry
 charakterystyczna skóra – cienka, z prześwitującymi
naczyniami, zwłaszcza na klatce piersiowej i brzuchu
 Wrodzona łamliwość kości
o charakteryzuje się nadmierną kruchością kości
o dziecko podczas porodu może się urodzić z wieloma złamaniami
o złamania występują nie tylko w wyniku upadku, ale także bez
powodu, samoistnie, np. podczas snu
o na ogół pacjenci są dobrej budowy ciała z zaburzoną jej symetrią i
proporcjami; wysokość ciała jest przeważnie zmniejszona,
kończyny krótkie
 Pęcherzowe oddzielanie się naskórka
(Epidermolysis bullosa dystrophica = EB Hallopeau – Seimensa)
o mutacja w genie kodującym kolagen typu VII
o uogólnione tworzenie się pęcherzy w momencie urodzenia lub we
wczesnym niemowlęctwie
o rozległe bliznowacenie, zmiany w obrębie skóry kończyn
o miejsca, gdzie pęcherze mają skłonność do pojawiania się: łokcie,
stopy, dłonie, kolana
o może wystąpić pseudosyndaktylia dłoni i stóp oraz stulejka
Strona 1
Genetyka – wykład – Obraz Kliniczny Chorób Jednogenowych
19 czerwca 2007
b) elastyna – podstawowy element tkanki łącznej
 Cutis laxa
o brak elastyczności skóry
o skóra podatna na szybkie rozciągnięcie i starzenie
o postać luźno zwisających fałdów
o osoby z tym schorzeniem wyglądają bardzo staro
 Zespół Marfana
o mutacja w genie dla fibryliny
o niezwykle szczupła i wysoka
sylwetka
o smukłe ręce, szeroko
rozstawione ramiona
o długie place
o w źrenicach widać brzeg
soczewki
 Achondroplazja (karłowatość)
o nieproporcjonalna budowa ciała
o duża czaszka, kończyny skrócone
o kręgosłup zniekształcony → chód
kaczkowaty
o skrócona nasada nosa
 Dysplasia Thanatophoric
o dysplazja śmiertelna
o bardzo krótkie kończyny
 Zespół Aperta
o wrodzone (przedwczesne) zarośnięcie wszystkich szwów czaszkowych
o syndaktylia (palcozrost)
 Zespół Crouzona
o deformacje czaszki (przedwczesne zrośnięcie szwów)
o niskie osadzenie uszu
o wytrzeszcz gałek ocznych, prowadzący do zaniku nerwu
wzrokowego
o pozorny prognatyzm (wysuniecie do przodu żuchwy lub szczęki)
o nadmierne czoło
 Hipercholesterolemia rodzinna
o od momentu urodzenia występuje 2-3 krotnie wyższe stężenie
cholesterolu
 LDL – „dobry” cholesterol
 HDL – „zły” cholesterol
o występują tzw. „kępki skórne”
o kalafiorowa te zmiany wokół oka (żółtego koloru)
o wczesne rozwinięcie miażdżycy
Strona 2
Genetyka – wykład – Obraz Kliniczny Chorób Jednogenowych
19 czerwca 2007
3. Choroby autosomalne recesywne
 chorują tylko homozygoty recesywne (1 allel prawidłowy, 1 zmutowany)
 ryzyko dla chorych dzieci wynosi 25% (rodzice są heterozygotycznymi nosicielami)
 zdrowe rodzeństwo osoby chorej ma 66% ryzyka, że jest heterozygotycznym
nosicielem
 defekty enzymatyczne, metaboliczne
 Rdzeniowy zanik mięśni (SMA)
o polega na zanikaniu neuronów (ich jąder) rdzenia kręgowego
o druga najczęściej występująca choroba autosomalna recesywna po
mukowiscydozie
o 3 formy
 najbardziej groźny typ dla życia dziecka
SMA typu I
Werding - Hoffman
 objawy widoczne przy urodzeniu lub w I
miesiącach życia
 dziecko nie siada, występuje symetryczny
zanik mięśni
 chorzy umierają najczęściej przed 18 r. ż.
 osłabienie mięśni rozwija się między 6 a
SMA typu II
(forma pośrednia)
12 miesiącem życia
 dziecko siada ale nie chodzi
 zgon do kilkunastego roku życia
SMA typu III
Kugelberg - Welander
o badanie
 diagnostyka molekularna – identyfikacja mutacji
 diagnostyka prenatalna – biopsja trofoblastu (do 12 tyg. ciąży)
 Albinizm (bielactwo)
o brak pigmentu w skórze, włosach, tęczówce oka
o bardzo jasna skóra, białe włosy, rzęsy, brwi
o tęczówka oka bezbarwna – czerwona barwa
(prześwitywanie naczyń krwionośnych)
 Zespół Smith – Lemli – Opitz
o brak enzymu syntetyzującego cholesterol
o małogłowie
o przodopochylenie nozdrzy (zadarty nos)
o zrost 2/3 palców u stóp
o spodziectwo, niezstąpienie jąder
o badanie: oznaczenie cholesterolu
Strona 3
Genetyka – wykład – Obraz Kliniczny Chorób Jednogenowych
19 czerwca 2007
 Zespół Meckela
o letalne dla noworodków
o przepuklina mózgowa
o wielopalczastość
o wielotorbielowatość nerek
 Mukowiscydoza
o najczęstsza choroba autosomalna recesywna
o 1/23 osoby w Polsce jest nosicielem
o zagęszczony śluz blokuje światła przewodu oddechowego i
pokarmowego
o 1200 mutacji
o kobiety nosicielki, 50% mężczyzn chorych
 Dystrofia mięśniowa Duchenne’a / Beckera
o przyrośnięte łydki
o nadmierna lordoza lędźwiowa
 Rybia łuska – sprzężona z chromosomem X
4. Typy dziedziczenia:
 abberacje chromosomowe
 liczbowe lub strukturalne
 dzieci upośledzone; ciężkie zespoły
 widać pod mikroskopem
 abberacje jednogenowe
 biologia molekularna
 schorzenia dot. tkanki łącznej
 bez zamrażania (krew na kariotyp z heparyną w temp. + 4oC i do
laboratorium; po badaniach DNA krew można zamrozić w 80 oC)
 abberacje wieloczynnikowe
 odrobina genetyki, odrobina środowiska
 wady cewy nerwowej (np. rozszczep wargi, miażdżyca, cukrzyca,
łuszczyca, rozszczep kręgosłupa, bezmózgowie, przepuklina mózgowa)
 nie stosowane jest dziedziczenie mendlowskie
 diagnostyka empiryczna (statystyki na dużej grupie chorych)
Strona 4
Genetyka – wykład – Obraz Kliniczny Chorób Jednogenowych
19 czerwca 2007
5. Zespoły dziedzicznej predyspozycji do powstania nowotworów
 są powodowane mutacjami w komórkach rozrodczych!
 mutacje dot. onkogenów, genów supresorowych, mutatorowych
 dziedziczą się zgodnie z prawami Mendla
 nowotwory występujące w młodszym wieku mogą wytypować obustronnie lub
wieloogniskowo
nowotwór – typ wieloczynnikowy u wszystkich (predyspozycje + np. palenie
papierosów) ALE mały odsetek ludzi ma predyspozycje wg. praw Mendla
 Zespół Li Fraumeni
o autosomalny dominujący typ dziedziczenia
o bardzo duża penetracja genu – bardzo duża możliwość zachorowania
 Zespół Lyncha (HNPCC)
o Typ autosomalny dominujący
o 70% choroba raka jelita grubego w wieku 75 lat
o Rak trzonu macicy 40% u kobiet z HNPCC
endoskopia esicy
 FAP – rodzinna polipowatość gruczolakowa ta jelit, zespół Gardnera
o od wczesnego dzieciństwa pełno polipów na jelicie grubym
o 100% zachorowalności!
 Xeroderma pigmentosum – skóra pergaminowa
o skóra przebarwiona
o przyczyna: defekt genów kodujących enzymy odpowiedzialne za
naprawę uszkodzeń w DNA spowodowanych przez
promieniowanie UV – C
o nie wolno wystawiać takiej skóry na słońce
Strona 5