Pobierz dokument

Transkrypt

Pobierz dokument

RZECZPOSPOLITA
POLSKA
(12)
(96)
TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO
Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:
15.02.2006 06709750.1
(97)
Urząd Patentowy
Rzeczypospolitej
Polskiej
(19)
PL
(11)
PL/EP 1853588
(13)
T3
(51) Int. Cl.
C07D403/04 (2006.01)
A61K31/4155 (2006.01)
(2006.01)
A61P35/00
O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono:
18.06.2008 Europejski Biuletyn Patentowy 2008/25
EP 1853588 B1
(54) Tytuł wynalazku:
Związki chemiczne
(30) Pierwszeństwo:
US20050653575P
US20050742138P
16.02.2005
01.12.2005
(43) Zgłoszenie ogłoszono:
14.11.2007 Europejski Biuletyn Patentowy 2007/46
(45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono:
28.11.2008 Wiadomości Urzędu Patentowego 11/2008
(73) Uprawniony z patentu:
AstraZeneca AB, Södertälje, SE
(72) Twórca (y) wynalazku:
PL/EP 1853588
T3
LAMB Michelle, Waltham, US
MOHR Peter, Boulder, US
WANG Bin, Boulder, US
WANG Tao, Walham, US
YU Dingwei, Waltham, US
(74) Pełnomocnik:
Polservice Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o.
rzecz. pat. Lipska-Trych Zofia
00-950 Warszawa
skr. poczt. 335
Uwaga:
W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw
dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą
wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).
2
22P22950PL00
EP 1 853 588 B1
Opis
Przedmiot wynalazku
[0001] Niniejszy wynalazek dotyczy nowych pochodnych pirazolu, ich
kompozycji farmaceutycznych i zastosowania. Ponadto niniejszy wynalazek
dotyczy zastosowania tych pochodnych pirazolu do wytwarzania leków do
5
stosowania w leczeniu i profilaktyce nowotworów.
Stan techniki
[0002] Receptorowe kinazy tyrozynowe (RTK) stanowią podrodzinę kinaz
proteinowych odgrywających decydującą rolę w sygnalizacji komórkowej i
są związane z szeregiem procesów związanych z nowotworami, włączając
10
proliferację komórkową, przeżycie, angiogenezę i przerzuty. Obecnie
zidentyfikowano do 100 różnych RTK, włączając kinazy związane z
tropomiozyną (Trk).
[0003] Trk są receptorami o wysokim powinowactwie aktywowanymi przez
grupę rozpuszczalnych czynników wzrostu zwanych neurotrofinami (NT).
15
Rodzina receptora Trk ma trzy elementy - TrkA, TrkB i TrkC. Wśród
czynników NT są: (i) czynnik wzrostu nerwów (NGF), który aktywuje TrkA,
(ii) czynnik wzrostu pochodzenia z mózgowego (BDNF) i NT-4/5, które
aktywują TrkB i (iii) NT3, który aktywuje TrkC. Każdy receptor Trk
zawiera domenę pozakomórkową (wiążącą ligand), obszar przezbłonowy i
20
domenę wewnątrzkomórkową (włączając domenę kinazy). Po związaniu
ligandu, kinaza katalizuje autofosforylację i wyzwala szlaki
przetwarzania sygnałów "w dół".
[0004] Trk powszechnie ulegają ekspresji w tkance neuronowej podczas
jej rozwoju, gdzie Trk są decydujące dla utrzymania i przeżycia tych
25
komórek. Postembrionalna rola osi (lub szlaku) Trk/neurotrofina
pozostaje jednak przedmiotem dyskusji. Są doniesienia pokazujące, że
Trk odgrywają ważną rolę zarówno w rozwoju jak i czynności układu
nerwowego (Patapoutian, A. et al, Current Opinion in Neurobiology,
2001, 11, 272-280).
3
[0005] W minionej dekadzie opublikowano znaczącą liczbę dokumentacji
literaturowych wiążących sygnalizację Trk z rakiem. Np. podczas gdy Trk
ulegają ekspresji w niskim stopniu na zewnątrz układu nerwowego u
dorosłego, ekspresja Trk zwiększa się w późnym stadium nowotworów
5
stercza. Zarówno w normalnej tkance stercza jak i w nowotworach stercza
zależnych od androgenu Trk A ulegają ekspresji w niskim stopniu a Trk B
i C niewykrywalnym stopniu. Jednak, wszystkie izoformy receptorów Trk
jak i ich pokrewne ligandy są aktywowane "w górę", w późnym stadium
niezależnego od androgenów raka stercza. Istnieje dodatkowy dowód, że
10
te komórki raka stercza w późnym stadium dla ich przeżycia stają się
zależne od osi Trk/neurotrofina. Zatem, inhibitory Trk mogą dostarczyć
klasę środków wywołujących apoptozę, specyficznych dla raka stercza
niezależnego od androgenów (Weeraratna, A.T. et al, The Prostate, 2000,
45,I40-I48).
15
[0006] Ponadto, bardzo niedawne dane literaturowe także wykazują, że
nadekspresja, aktywacja, amplifikacja i/lub mutacja Trk są związane z
rakiem kanalików wydzielniczym piersi (Cancer Cell, 2002, 2, 367-376),
rakiem jelita grubego (Bardelli et al, Science, 2003, 300, 949-949) i
rakiem jajnika (Davidson, B. et al, Clinical Cancer Research, 2003, 9,
20
2248-2259).
[0007] Istnieje pewna liczba doniesień o selektywnych inhibitorach
kinazy tyrozynowej Trk. Cefalon opisał CEP-751, CEP-701 (George, D. et
al, Cancer Research, 1999, 59, 2395-2341) i inne analogi
indolokarbazolu (WO0114380) jako inhibitory Trk. Wykazano, że CEP-701
25
i/lub CEP751, w przypadku kombinacji z chirurgicznie lub chemicznie
wywoływanym usunięciem androgenów, dawały lepszą skuteczność w
porównaniu z samą monoterapią. GlaxoSmithKline ujawnił pewne związki
oksindolowe jako inhibitory Trk A w WO0220479 i W00220513. Ostatnio,
Japan Tobacco donosił o pirazolilowych skondensowanych związkach
30
cyklicznych jako inhibitorach Trk (JP2003231687A).
[0008] Oprócz powyższego, Vertex Pharmaceuticals opisał związki
pirazolowe jako inhibitory GSK3, Aurora, itd. w WO0250065, WO0262789,
WO03027111 i WO200437814; oraz AstraZeneca donosiła o związkach
4
pirazolowych jako inhibitorach przeciw kinazie receptora IGF-1
(WO0348133).
Streszczenie wynalazku
[0009] Zgodnie z niniejszym wynalazkiem, Zgłaszający niniejszym odkryli
5
nowe związki pirazolowe lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole,
które posiadają aktywność inhibitującą kinazy Trk i zgodnie z tym są
przydatne ze względu na ich aktywność anty-proliferacyjną i/lub proapoptyczną (taką jak przeciwnowotworową) i w metodach leczenia
organizmu ludzkiego lub zwierzęcego. Wynalazek dotyczy także procesów
10
wytwarzania wspomnianych związków pirazolowych, lub ich farmaceutycznie
dopuszczalnych soli, kompozycji farmaceutycznych je zawierających i ich
zastosowania do wytwarzania środków leczniczych do stosowania w
wytworzeniu efektu antyproliferacyjnego i/lub pro-apoptycznego u
zwierząt ciepłokrwistych, takich jak człowiek.
15
[0010] Także zgodnie z niniejszym wynalazkiem, Zgłaszający dostarczają
metody stosowania takich związków pirazolowych, lub ich farmaceutycznie
dopuszczalnych soli, w leczeniu raka.
[0011] Można się spodziewać, że właściwości związków zastrzeganych w
tym wynalazku mają wartość w leczeniu stanów chorobowych związanych z
20
proliferacją komórkową, takich jak nowotwory (guzy nowotworowe i
białaczka), zaburzeń fibroproliferacyjnych i różnicowania, łuszczycy,
reumatoidalnego zapalenia stawów, mięsaka Kaposiego, naczyniaka
krwionośnego, ostrych i przewlekłych nefropatii, kaszaka, miażdżycy
tętnic, restenozy, chorób autoimmunologicznych, ostrych i przewlekłych
25
zapaleń, chorób kości i chorób ocznych z proliferacją naczyń
siatkówkowych.
[0012] Ponadto, można się spodziewać, że związki, lub ich
farmaceutycznie dopuszczalne sole, według niniejszego wynalazku mają
wartość w leczeniu lub profilaktyce nowotworów wybranych spośród:
30
wrodzonego włókniakomięsaka, nerczaka mezoblastycznego, międzybłoniaka,
ostrej białaczki mieloblastycznej, ostrej białaczki limfocytowej,
szpiczaka mnogiego, czerniaka, raka przełyku, szpiczaka, raka
wątrobowokomórkowego, trzustkowego, raka szyjki, mięsaka Ewinga,
nerwiaka niedojrzałego, mięsaka Kaposiego, raka jajnika, raka piersi
5
włączając rak kanalików wydzielniczych piersi, raka jelita grubego,
raka stercza, włączając oporny na hormony rak stercza, raka pęcherza,
czerniaka, raka płuc - niedrobnokomórkowego raka płuc (NSCLC), i
drobnokomórkowego raka płuc (SCLC), raka żołądka, raka głowy i szyi,
5
raka nerek, chłoniaka, raka tarczycy, włączając brodawczakowaty rak
tarczycy, międzybłoniaka i białaczki; w szczególności raka jajnika,
raka piersi, raka jelita grubego, raka stercza i raka płuc - NSCLC oraz
SCLC; zwłaszcza raka stercza; a w szczególności raka stercza opornego
na hormony.
10
Szczegółowy opis wynalazku
[0013] Zgodnie z powyższym, niniejszy wynalazek dostarcza związek o
wzorze (I):
X1
N
N
NH
N
R3
X
2
X3
R
2
R1
R5
N
R4
R6
A
C
(R7)n
(I)
w którym:
15
R1 i R2 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, atom
chlorowca, grupę nitrową, cyjanową, hydroksylową, trifluorometoksylową,
aminową, karboksylową, karbamoilową, merkaptanową, sulfamoilową, C1-6
alkil, C2-6 alkenyl, C2-6 alkinyl, C1-6 alkoksy, C1-6 alkanoil, C1-6
alkanoiloksy, N -(C1-6 alkil)amino, N,N -(C1-6 alkil)2 amino, C1-6
20
alkanoilamino, N -(C1-6 alkil)karbamoil, N, N -(C1-6 alkil)2 karbamoil, C1-6
alkilS(O)a, gdzie a oznacza 0 do 2, C1-6 alkoksykarbonyl, N -(C1-6
6
alkil)sulfamoil, N,N-(C1-6 alkil)2 sulfamoil, C1-6 alkilsulfonyloamino,
karbocyklil lub heterocyklil; w którym R1 i R2 niezależnie od siebie mogą
być ewentualnie podstawione na atomie węgla przez jeden lub więcej R8 ;
i w którym jeżeli wspomniany heterocyklil zawiera ugrupowanie -NH-, ten
5
atom azotu może być ewentualnie podstawiony przez grupę wybraną spośród
R 9;
X1, X2 i X3 oznaczają niezależnie =N- lub =CR10-;
R3 i R10 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej: atom wodoru, atom
10
aminową, karboksylową, karbamoilową, merkaptanową, sulfamoilową, C16alkil,
C2-6alkenyl, C2-6alkinyl, C1-6alkoksy, C1-6alkanoil, C1-6alka-
noiloksy, N-(C1-6alkilo)amino, N,N-(C1-6alkilo)2amino, C1-6alkanoilo-amino,
N-(C1-6alkilo)karbamoil, N,N-(C1-6alkilo)2karbamoil, C1-6alkilS(O)a gdzie a
oznacza 0 do 2, C1-6alkoksykarbonyl, N-(C1-6alkilo)-sulfamoil, N,N-(C115
6alkilo)2sulfamoil,
C1-6alkilosulfonyloamino, karbocyklil-R11- lub
heterocyklil-R12-; w którym R3 i R10 niezależnie od siebie mogą być
ewentualnie podstawione na atomie węgla przez jeden lub więcej R13; i w
którym jeżeli wspomniany heterocyklil zawiera ugrupowanie -NH-, ten
20
R14;
R4 oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawiony C1-6alkil; w którym
wspomniane ewentualne podstawniki są wybrane spośród jednego lub więcej
R15;
25
aminową, karboksylową, karbamoilową, merkaptanową, sulfamoilową, C16alkil,
C2-6alkenyl, C2-6alkinyl, C1-6alkoksy, C1-6alkanoil, C1-6alkano-
iloksy, N-(C1-6alkilo)amino, N,N-(C1-6alkilo)2amino, C1-6alkanoiloamino, N(C1-6alkilo)karbamoil, N,N-(C1-6alkilo)2karbamoil, C1-6alkilS(O)a, gdzie a
30
oznacza 0 do 2, C1-6alkoksykarbonyl, N-(C1-6alkilo)sulfamoil, N,N-(C16alkilo)2sulfamoil,
C1-6alkilosulfonyloamino, karbocyklil lub
heterocyklil; w którym R5 i R6 niezależnie od siebie mogą być
7
R17;
A jest wiązaniem bezpośrednim lub C1-2alkilenem; w którym wspomniany C1może być ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej R18;
2alkilen
5
Pierścień C oznacza karbocyklil lub heterocyklil; w którym jeżeli
wspomniany heterocyklil zawiera ugrupowanie -NH-, którego atom azotu
może być ewentualnie podstawiony przez grupę wybraną spośród R19;
R7 jest wybrany z grupy obejmującej: atom chlorowca, grupę nitrową,
cyjanową, hydroksylową, trifluorometoksylową, aminową, karboksylową,
10
karbamoilową, merkaptanową, sulfamoilową, C1-6alkil, C2-6alkenyl,
C2-6alkinyl, C1-6alkoksy, C1-6alkanoil, C1-6alkanoiloksy, N-(C16alkilo)amino,
N,N-(C1-6alkilo)2amino, C1-6alkanoiloamino, N-(C1-6al-
kilo)karbamoil, N,N-(C1-6alkilo)2karbamoil, C1-6alkilS(O)a, gdzie a
oznacza 0 do 2, C1-6alkoksykarbonyl, N-(C1-6alkilo)sulfamoil,
15
N,N-(C1-6alkilo)2sulfamoil, C1-6alkilosulfonyloamino, karbocyklil lub
heterocyklil; w którym R7 może być ewentualnie podstawiony na atomie
węgla przez jeden lub więcej R20; i w którym, jeżeli wspomniany
heterocyklil zawiera ugrupowanie -NH-, ten atom azotu może być
ewentualnie podstawiony przez grupę wybraną spośród R21;
20
n oznacza 0, 1, 2 lub 3; przy czym wartości R7 mogą być takie same lub
różne;
R8, R13, R15, R16, R18 i R20 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej:
atom chlorowca, grupę nitrową, cyjanową, hydroksylową,
trifluorometoksylową, aminową, karboksylowa, karbamoilową,
25
merkaptanową, sulfamoilową, C1-6alkil, C2-6alkenyl, C2-6alkinyl, C16alkoksy,
C1-6alkanoil, C1-6alkanoiloksy, N-(C1-6alkilo)amino, N,N-(C1-
6alkilo)2amino,
C1-6alkanoiloamino, N-(C1-6alkilo)karbamoil, N,N-(C1-
6alkilo)2karbamoil,
6alkoksykarbonyl,
30
C1-6alkilS(O)a, gdzie a oznacza 0 do 2, C1-
N-(C1-6al-kilo)sulfamoil, N,N-(C1-6alkilo)2sulfamoil, C1-
6alkilosulfonyloamino,
karbocyklil-R22- lub heterocyklil-R23-; gdzie R8,
R13, R15, R16, R18 i R20 niezależnie od siebie mogą być ewentualnie
podstawione na atomie węgla przez jeden lub więcej R24; i w którym,
jeżeli wspomniany heterocyklil zawiera ugrupowanie -NH-, ten atom azotu
8
R9, R14, R17, R19, R21 i R25 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej: C16alkil,
C1-6alkanoil, C1-6alkilosulfonyl, C1-6alkoksykarbonyl, grupę
karbamoilową, N-(C1-6alkilo)karbamoil, N,N-(C1-6alkilo)karbamoil, benzyl,
benzyloksykarbonyl, benzoil i fenylosulfonyl; w którym R9, R14, R17, R19,
5
R21 i R25 niezależnie od siebie mogą być ewentualnie podstawione na
atomie węgla przez jeden lub więcej R26;
R24 i R26 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej: atom chlorowca,
grupę nitrową, cyjanową, hydroksylową, trifluorometoksylową, aminową,
karboksylową, karbamoilową, merkaptanową, sulfamoilową, C1-6alkil,
10
C2-6alkenyl, C2-6alkinyl, C1-6alkoksy, C1-6alkanoil, C1-6alkanoiloksy,
N-(C1-6alkilo)amino, N,N-(C1-6alkilo)2amino, C1-6alkanoiloamino, N-(C1-6alkilo)karbamoil, N,N-(C1-6alkilo)2karbamoil, C1-6alkilS(O)a gdzie a oznacza
0 do 2, C1-6alkoksykarbonyl, N-(C1-6alkilo)sulfamoil, N,N-(C1-6alkilo)2sulfamoil, C1-6alkilosulfonyloamino, karbocyklil lub heterocyklil;
15
w którym R24 i R26 niezależnie od siebie mogą być ewentualnie podstawione
na atomie węgla przez jeden lub więcej R27; i w którym, jeżeli
wspomniany heterocyklil zawiera ugrupowanie -NH-, ten atom azotu może
być ewentualnie podstawiony przez grupę wybraną spośród R28;
R11, R12, R22 i R23 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej: wiązanie
20
bezpośrednie, -O-, -N(R29)-, -C(O)-, -N(R30)C(O)-, -C(O)N(R31)-,
-S(O)s-, -SO2N(R32)- lub -N(R33)SO2-; w którym R29, R30, R31, R32 i R33 są
niezależnie wybrane spośród atomu wodoru lub C1-6alkilu i s oznacza
0-2;
25
cyjanową, hydroksylową, trifluorometoksylową, trifluorometylową,
aminową, karboksylową, karbamoilową, merkaptanową, sulfamoilową,
metylową, etylową, metoksy, etoksy, acetyl, acetoksy, metyloamino,
etyloamino, dimetyloamino, dietyloamino, N-metylo-N-etyloamino,
acetyloamino, N-metylokarbamoil, N-etylokarbamoil, N,N-
30
dimetylokarbamoil, N,N-dietylokarbamoil, N-metylo-N-etylokarbamoil,
metylotio, etylotio, metylosulfinyl, etylosulfinyl, mesyl,
etylosulfonyl, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, N-metylosulfamoil, Netylosulfamoil, N,N-dimetylosulfamoil, N,N-dietylosulfamoil lub Nmetylo-N-etylosulfamoil; i
9
R28 jest wybrany z grupy obejmującej: C1-6alkil, C1-6alkanoil, C1-6alkilosulfonyl, C1-6alkoksykarbonyl, grupę karbamoilową, N-(C1-6alkilo)karbamoilową, N,N-(C1-6alkilo)karbamoilową, benzyl,
benzyloksykarbonyl, benzoil i fenylosulfonyl;
5
lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
[0014] Szczególne znaczenia zmiennych grup zawartych we wzorze (I) są
następujące. Te znaczenia mogą być stosowane, tam gdzie jest to
odpowiednie, z dowolnymi określeniami, zastrzeżeniami lub rozwiązaniami
zdefiniowanymi uprzednio lub poniżej.
10
[0015] R1 jest wybrany z grupy obejmującej C1-6 alkil, C1-6 alkoksy i
karbocyklil.
[0016] R1 jest wybrany z grupy obejmującej metyl, izopropoksy i
cyklopropyl.
[0017] R2 oznacza atom wodoru.
15
[0018] R1 i R2 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru,
C1-6 alkil, C1-6 alkoksy i karbocyklil.
metyl, izopropoksy i cyklopropyl.
[0020] X1 oznacza =CR10- i X2 i X3 są niezależnie wybrane spośród -N=.
20
[0021] X1 i X2 są niezależnie wybrane spośród =CR10- i X3 oznacza -N=.
[0022] X1 i X3 są niezależnie wybrane spośród =CR10- i X2 oznacza -N=.
[0023] X1, X2 i X3 są niezależnie wybrane spośród =CR10-.
[0024] X1, X2 i X3 są wybrane spośród -N=.
[0025] R3 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, grupę cyjanową,
25
karbamoilową, C1-6 alkil i C1-6 alkoksykarbonyl; przy czym R3 może być
ewentualnie podstawiony na atomie węgla przez jeden lub więcej R13;
[0026] R13 oznacza grupę hydroksylową.
karbamoilową, metyl i metoksykarbonyl; przy czym R3 może być ewentualnie
30
podstawiony na atomie węgla przez jeden lub więcej R13 ;
[0029] R3 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru i C1-6 alkil, przy
czym R3 może być ewentualnie podstawiony na atomie węgla przez jeden lub
więcej R13 ; przy czym:
10
karbamoilową, metyl, hydroksymetyl i metoksykarbonyl.
[0032] R3 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, metyl i
5
hydroksymetyl.
atom chlorowca, grupę cyjanową, karbamoilową, C1-6 alkil i C1-6
alkoksykarbonyl; przy czym R3 i R10 niezależnie od siebie mogą być
ewentualnie podstawione na atomie węgla przez jeden lub więcej R13 ;
10
[0034] R13 jest wybrany z grupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową
i C1-6 alkanoiloaminową.
atom fluoru, atom chloru, grupę cyjanową, karbamoilową, metyl i
etoksykarbonyl; przy czym R3 i R10 niezależnie od siebie mogą być
15
ewentualnie podstawione na atomie węgla przez jeden lub więcej R13;
[0036] R13 jest wybrany z grupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową
i acetylaminową.
20
przy czym:
25
atom fluoru, atom chloru, grupę cyjanową, karbamoilową, metyl,
aminometyl, acetylaminometyl, hydroksymetyl i etoksykarbonyl.
atom fluoru, atom chloru, grupę cyjanową, karbamoilową, metyl,
hydroksymetyl i etoksykarbonyl.
30
[0041] R10 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, atom chlorowca,
grupę cyjanową, karbamoilową i C1-6 alkil; przy czym R10 może być
ewentualnie podstawiony na atomie węgla przez jeden lub więcej R13 ;
[0042] R13 jest wybrany z grupy obejmującej grupę aminową i C1-6
alkanoiloaminową.
11
[0043] R10 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, atom fluoru,
atom chloru, grupę cyjanową, karbamoilową i metyl; przy czym R10 może
być ewentualnie podstawiony na atomie węgla przez jeden lub więcej R13;
[0044] R13 jest wybrany z grupy obejmującej grupę aminową i
5
acetyloaminową.
[0045] R10 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, atom chlorowca,
grupę cyjanową, karbamoilową i C1-6alkoksykarbonyl.
atom chloru, grupę cyjanową, karbamoilową, metyl, aminometyl i
10
acetyloaminometyl.
atom chloru, grupę cyjanową, karbamoilową i etoksykarbonyl.
[0049] R4 jest ewentualnie podstawionym C1-6 alkilem; przy czym
15
wspomniane ewentualne podstawniki są wybrane z grupy obejmującej jeden
lub więcej R15.
[0050] R5 i R6 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru lub
C1-6 alkil; przy czym R5 i R6 niezależnie od siebie mogą być ewentualnie
podstawione na atomie węgla przez jeden lub więcej R16 ; przy czym:
20
metyl; etyl lub hydroksymetyl.
metyl lub hydroksymetyl.
25
[0054] R5 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, metyl, etyl lub
hydroksymetyl.
[0055] R5 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, metyl lub
hydroksymetyl.
[0056] R6 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru lub
30
hydroksymetyl.
[0058] A jest wiązaniem bezpośrednim.
[0059] A jest C1-2 alkilenem; przy czym wspomniany C1-2 alkilen może być
ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej R18 .
12
[0060] A jest wiązaniem bezpośrednim lub C1-2 alkilenem; przy czym
wspomniany C1-2 alkilen może być ewentualnie podstawiony przez jeden lub
więcej R18 ; gdzie
R18 oznacza grupę hydroksylową.
5
[0061] A jest wiązaniem bezpośrednim lub metylenem; przy czym
wspomniany C1-2 alkilen może być ewentualnie podstawiony przez jeden lub
więcej R18 ; gdzie
R18 oznacza grupę hydroksylową.
[0062] A jest wiązaniem bezpośrednim, metylenem lub hydroksymetylenem.
10
[0063] Pierścień C jest heterocyklilem; przy czym jeżeli wspomniany
ewentualnie podstawiony przez grupę wybraną spośród R19.
[0064] Pierścień C jest karbocyklilem.
[0065] Pierścień C jest karbocyklilem lub heterocyklilem.
15
[0066] Pierścień C oznacza fenyl, pirydyl, pirymidynyl, 1,3benzodioksolil lub 1H-indolil.
[0067] Pierścień C oznacza fenyl, pirydyl, 1,3-benzodioksolil lub 1Hindolil.
[0068] Pierścień C oznacza fenyl, piryd-2-yl, pirymidyn-2-yl, 1,3-
20
benzodioksol-5-il lub 1H-indol-3-il.
[0069] Pierścień C oznacza fenyl, piryd-2-yl, 1,3-benzodioksol-5-il lub
1H-indol-3-il.
[0070] Pierścień C oznacza fenyl.
[0071] Pierścień C oznacza pirydyl.
25
[0072] Pierścień C oznacza piryd-2-yl.
[0073] Pierścień C oznacza pirymidynyl.
[0074] Pierścień C oznacza pirymidyn-2-yl.
[0075] R7 jest wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca i C1-6 alkil;
przy czym R7 może być ewentualnie podstawiony na atomie węgla przez
30
jeden lub więcej R20 ; gdzie
[0076] R20 jest atomem chlorowca.
[0077] R7 jest wybrany z grupy obejmującej atom fluoru i metyl; przy
czym R7 może być ewentualnie podstawiony na atomie węgla przez jeden lub
więcej R20 ; gdzie
13
[0078] R20 jest atomem fluoru.
[0079] R7 jest atomem chlorowca.
[0080] R7 jest grupą trifluorometylową i atomem fluoru.
[0081] R7 jest atomem fluoru.
5
[0082] n wynosi 0, 1 lub 2; przy czym znaczenia R7 mogą być takie same
lub różne.
[0083] n wynosi 0 lub 1.
[0084] n wynosi 1.
[0085] Pierścień C, R7 i n razem tworzą 4-fluorofenyl, 5-fluoropiryd-2-
10
yl lub 5-fluoropirymidyn-2-yl.
[0086] Pierścień C, R7 i n razem tworzą 4-fluorofenyl.
[0087] Pierścień C, R7 i n razem tworzą 5-fluoropiryd-2-yl.
[0088] Pierścień C, R7 i n razem tworzą 5-fluoropirymidyn-2-yl.
[0089] Dlatego w dalszym aspekcie wynalazku dostarcza się związek o
15
wzorze (I) (jak opisano powyżej) w którym:
R1 i R2 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, C1-6
alkil, C1-6 alkoksy i karbocyklil;
X1, X2 i X3 niezależnie oznaczają =N- lub =CR10 -;
R3 i R10 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, atom
20
chlorowca, grupę cyjanową, karbamoilową, C1-6 alkil i C1-6
R4 jest atomem wodoru;
R5 i R6 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru lub C1-6
25
alkil; przy czym R5 i R6 niezależnie od siebie mogą być ewentualnie
podstawione na atomie węgla przez jeden lub więcej R16 ;
A jest wiązaniem bezpośrednim lub C1-2 alkilenem; przy czym
wspomniany C1-2 alkilen może być ewentualnie podstawiony przez
jeden lub więcej R18;
30
Pierścień C oznacza karbocyklil lub heterocyklil;
R7 jest wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca i C1-6 alkil;
przy czym R7 może być ewentualnie podstawiony na atomie węgla
przez jeden lub więcej R20;
14
n wynosi 0, 1 lub 2; przy czym znaczenia R7 mogą być takie same
lub różne;
R13 jest wybrany z grupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową i
C1-6 alkanoiloamino;
5
R16 oznacza grupę hydroksylową;
R20 jest atomem chlorowca;
[0090] Dlatego w dalszym aspekcie wynalazku dostarcza się związek o
10
wzorze (I) (jak opisano powyżej) w którym:
R1 i R2 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, C16
alkil, C1-6 alkoksy i karbocyklil;
X1, X2 i X3 niezależnie oznaczają =N- lub =CR10 -;
R3 i R10 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru,
15
ewentualnie podstawione na atomie węgla przez jeden lub więcej
R13;
20
R5 i R6 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru lub
C1-6 alkil; przy czym R5 i R6 niezależnie od siebie mogą być
ewentualnie podstawione na atomie węgla przez jeden lub więcej
R16;
A jest wiązaniem bezpośrednim;
25
Pierścień C oznacza karbocyklil;
R7 jest atomem chlorowca;
n wynosi 1;
R13 oznacza grupę hydroksylową; i
30
[0091] Dlatego w dalszym aspekcie dostarcza się związek o wzorze (I)
(jak opisano powyżej) w którym:
R1 jest wybrany z grupy obejmującej metyl, izopropoksy i
cyklopropyl;
15
R2 jest atomem wodoru ;
X1, X2 i X3 są niezależnie =N- lub =CR10 -;
R3 jest wybraną z grupy obejmującej atom wodoru, grupę cyjanową,
karbamoilową, metyl, hydroksymetyl i metoksykarbonyl;
5
R10 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, atom fluoru,
atom chloru, grupę cyjanową, karbamoilową, metyl, aminometyl i
acetyloaminometyl;
R5 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, metyl, etyl lub
10
hydroksymetyl;
R6 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru lub hydroksymetyl;
A jest wiązaniem bezpośrednim, metylenem lub hydroksymetylenem;
Pierścień C oznacza fenyl, piryd-2-yl, 1,3-benzodioksol-5-il lub
1H-indol-3-il;
15
R7 jest trifluorometylem i atomem fluoru;
n wynosi 0, 1 lub 2; przy czym znaczenia R7 mogą być takie same
lub różne;
[0092] Dlatego w dalszym aspekcie dostarcza się związek o wzorze (I)
20
(jak opisano powyżej) w którym:
R1 jest wybrany z grupy obejmującej metyl, izopropoksy i
cyklopropyl;
X1, X2 i X3 są niezależnie =N- lub =CR10-;
25
R3 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, metyl i
hydroksymetyl;
R5 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, metyl lub
hydroksymetyl;
30
R6 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru lub hydroksymetyl;
A jest wiązaniem bezpośrednim;
Pierścień C oznacza fenyl;
R7 jest atomem fluoru;
n wynosi 1; i
16
R10 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, atom fluoru,
atom chloru, grupę cyjanową, karbamoilową i etoksykarbonyl; lub
jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
[0093] W innym aspekcie wynalazku, korzystnymi związkami według
5
wynalazku są każde związki z przykładów lub ich farmaceutycznie
dopuszczalna sól.
[0094] W dalszym aspekcie wynalazku są dostarczone przykłady 1, 3, 8,
13, 21, 22, 23, 24, 27 lub 43 lub ich farmaceutycznie dopuszczalna sól.
[0095] W dodatkowym wykonaniu niniejszy wynalazek dostarcza związek o
10
wzorze (I), lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól do zastosowania
jako lek.
do wytwarzania leku do stosowania w inhibitowaniu aktywności Trk.
15
do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu lub profilaktyce
nowotworu.
20
wzorze(I), lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól do zastosowania do
wytwarzania leku do stosowania w leczeniu nowotworu u zwierząt
ciepłokrwistych, takich jak człowiek.
wzorze(I), lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól do zastosowania do
25
wytwarzania leku do zastosowania w leczeniu lub profilaktyce nowotworów
(guzy nowotworowe i białaczki), zaburzeń fibroproliferacyjnych i
różnicujących, łuszczycy, reumatoidalnego zapalenia stawów, mięsaka
Kaposiego, naczyniaka krwionośnego, ostrych i przewlekłych nefropatii,
kaszaka, miażdżycy tętnic, nawrotu zwężenia tętnic, chorób
30
autoagresyjnych, ostrych i przewlekłych zapaleń, chorób kości i chorób
ocznych z proliferacją naczyń siatkówkowych u zwierząt ciepłokrwistych,
takich takich jak człowiek.
wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól do zastosowania
17
dla wytwarzania leku do stosowania przy wytworzeniu efektu
antyproliferacyjnego.
[0101] W dodatkowym wykonaniu niniejszy wynalazek dostarcza sposób
inhibitowania aktywności Trk obejmujący podawanie osobnikowi, u którego
5
istnieje potrzeba takiego leczenia, terapeutycznie skutecznej ilości
związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
leczenia nowotworu obejmujący podawanie osobnikowi, u którego istnieje
potrzeba takiego leczenia, terapeutycznie skutecznej ilości związku o
10
wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
leczenia lub profilaktyki nowotworu obejmujący podawanie terapeutycznie
skutecznej ilości związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie
dopuszczalnej soli.
15
leczenia lub profilaktyki nowotworów (guzy nowotworowe i białaczki),
zaburzeń fibroproliferacyjnych i różnicujących, łuszczycy,
20
tętnic, nawrotu zwężenia tętnic, chorób autoagresyjnych, ostrych i
przewlekłych zapaleń, chorób kości i chorób ocznych z proliferacją
naczyń siatkówkowych u zwierzęcia ciepłokrwistego, takiego jak
człowiek, obejmujący podawanie terapeutycznie skutecznej ilości związku
o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
25
wywoływania efektu antyproliferacyjnego u zwierzęcia ciepłokrwistego,
takiego jak człowiek, u którego istnieje potrzeba takiego leczenia,
który obejmuje podawanie wspomnianemu zwierzęciu skutecznej ilości
związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
30
[0106] W dodatkowym wykonaniu niniejszy wynalazek dostarcza kompozycję
farmaceutyczną obejmującą związek o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie
dopuszczalną sól łącznie z co najmniej jednym farmaceutycznie
dopuszczalnym nośnikiem, wypełniaczem lub zaróbką.
18
dopuszczalnym nośnikiem, wypełniaczem lub zaróbką do stosowania w
5
inhibitowaniu aktywności Trk.
10
leczeniu nowotworu.
15
leczeniu lub profilaktyce nowotworu.
20
leczeniu lub profilaktyce nowotworów (guzy nowotworowe i białaczka),
25
naczyń siatkówkowych .
30
wywoływaniu efektu antyproliferacyjnego u zwierzęcia ciepłokrwistego,
takiego jak człowiek.
19
wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól do stosowania w
inhibitowaniu aktywności Trk.
5
leczeniu lub profilaktyce nowotworu.
wzorze(I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól do stosowania w
leczeniu nowotworu u zwierzęcia ciepłokrwistego, takiego jak człowiek.
10
wzorze(I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól do stosowania w
leczeniu lub profilaktyce nowotworów (guzy nowotworowe i białaczka),
15
naczyń siatkówkowych u zwierzęcia ciepłokrwistego, takiego jak
człowiek.
20
wywoływaniu efektu antyproliferacyjnego.
[0117] W jednym wykonaniu, gdy jest odniesienie do inhibitowania
aktywności Trk, w szczególności odnosi się to do inhibitowania
25
aktywności Trk A.
[0118] W innym wykonaniu, gdy jest odniesienie do inhibitowania
aktywności Trk, w szczególności odnosi się to do inhibitowania
aktywności Trk B.
[0119] Tam gdzie jest odniesienie do leczenia (lub profilaktyki)
30
nowotworu, odnosi się to w szczególności do leczenia (lub profilaktyki)
wrodzonego włókniakomięsaka, nerczaka mezoblastycznego, międzybłoniaka,
ostrej białaczki mieloblastycznej, ostrej białaczki limfocytowej,
szpiczaka mnogiego, czerniaka, raka przełyku, szpiczaka, raka
wątrobowokomórkowego, raka trzustki, raka szyjki, mięsaka Ewinga,
20
nerwiaka niedojrzałego, mięsaka Kaposiego, raka jajnika, nowotworu
piersi, włączając rak kanalików wydzielniczych piersi, nowotworu jelita
grubego, nowotworu stercza, włączając oporny na hormony nowotwór
stercza, nowotworu pęcherza, czerniaka, nowotworu płuc 5
niedrobnokomórkowego nowotworu płuc (NSCLC), i drobnokomórkowego
nowotworu płuc (SCLC), nowotworu żołądka, nowotworu głowy i szyi,
nowotworu nerek, chłoniaka, nowotworu tarczycy, włączając
brodawczakowaty nowotwór tarczycy, międzybłoniaka, białaczki,
nowotworów ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego, czerniaka,
10
włókniakomięsaka, włączając wrodzony włókniakomięsak i kostniakomięsak.
Odnosi się to zwłaszcza do nowotworu stercza. Ponadto, w szczególności
odnosi się to do SCLC, NSCLC, nowotworu jelita grubego, nowotworu
jajnika i /lub nowotworu piersi. W dalszym aspekcie odnosi się to do
opornego na hormony nowotworu stercza.
15
[0120] W dalszym aspekcie niniejszy wynalazek dostarcza sposób
otrzymywania związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie
dopuszczalnej soli, który to sposób (przy czym zmienne grupy są takie,
jak zdefiniowano we wzorze (I), chyba że określono inaczej) obejmuje:
Proces a) reakcja związku o wzorze (II):
N
X1
N
N
R3
X
2
Pg
N
X3
R
2
R1
NH
R4
(II)
20
w którym Pg jest grupą zabezpieczającą atom azotu; ze związkiem o
wzorze (III):
21
R5
L
R6
A
C
(R7)n
( III )
w którym L jest grupą odchodzącą;
Proces b) dla związków o wzorze (I), w którym R5 oznacza grupę
hydroksymetylową i R6 oznacza atom wodoru; reakcja związku o wzorze (II)
5
z epoksydem o wzorze (IV):
O
A
C
(R7)n
( IV )
Proces c) dla związków o wzorze (I), w którym X1 oznacza =CR10-;
przereagowanie związku o wzorze (V):
22
NH2
H
N
R3
X
2
N
NH
X3
R
R1
2
R5
N
R4
R6
A
C
(R7)n
(V)
ze związkiem o wzorze (VI):
N
H2N
R10
( VI )
Proces d) dla związków o wzorze (I), w którym X1 oznacza =N-;
5
przereagowanie związku o wzorze (V) z wodnym roztworem NaNO2;
Proces e) przereagowanie związku o wzorze (VII):
N
X1
N
N
R3
X
2
Pg
N
X3
R
2
R1
L
( VII )
gdzie L jest grupą odchodzącą, a Pg jest grupą zabezpieczającą atom
azotu; z aminą o wzorze (VIII):
23
H
N
R5
R4
R6
A
C
(R7)n
( VIII )
i następnie jeśli jest konieczne:
i) przekształcenie związku o wzorze (I) w inny związek o wzorze(I);
ii) usunięcie każdej grupy zabezpieczającej;
5
iii) utworzenie farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
[0121] L jest grupą odchodzącą, odpowiednie znaczenia L to na przykład
atom chlorowca lub grupa sulfonyloksy, na przykład atom chloru, atom
bromu, grupa metanosulfonyloksy lub tolueno-4-sulfonyloksy.
[0122] Pg jest grupą zabezpieczającą atom azotu. Odpowiednie znaczenia
10
Pg są opisane poniżej.
[0123] Określone warunki dla powyższych reakcji są następujące.
Proces a) Związki o wzorze (II) i (III) mogą być poddane reakcji w
typowych warunkach reakcji addycji nukleofilowej np. w obecności
odpowiedniej zasady takiej jak węglan potasu i odpowiedniego
15
rozpuszczalnika takiego jak, DMF i w temperaturze w zakresie od 25 do
100°C.
Związki o wzorze (II) można otrzymać zgodnie ze Schematem 1:
24
NO 2
NO 2
R3
L
+
X
2
Pg
N
N
H2N
X3
R
( IIa )
L
EtOH, 0°C
R1
2
H
R3
X
2
NH2
R
2
R1
2
( IIc )
L
NO 2
H
N
X3
R
2
H2, Pd/C lub Zn
R1
R4NH2 ( IId )
H
Pg
N
N
X
N
X3
( IIb )
EtOH
DIEA
R3
Pg
N
N
R3
X
2
N
X3
( IIf )
R
NH
Pg
N
N
2
R1
( IIe )
NH
R4
R4
(VI) i EtOH
lub wodny roztwór NaNO2
i kwas octowy
( II )
Schemat 1
Związki o wzorze (III), (IIa), (IIb) i (IId) są związkami
dostępnymi handlowo, lub są znane w literaturze, lub można je
5
otrzymać typowymi sposobami znanymi ze stanu techniki.
Proces b) Związki o wzorze (II) i (IV) mogą być poddane reakcji w
warunkach reakcji otwarcia pierścienia epoksydowego, np. w
obecności odpowiedniego katalizatora, takiego jak LiClO4,
NaClO4, Mg(ClO4)2 i odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak
10
CH3CN w temperaturze w zakresie od 25 do 80°C.
Związki o wzorze (IV) są związkami dostępnymi handlowo, lub są
znane w literaturze, lub można je otrzymać typowymi sposobami
znanymi ze stanu techniki.
Proces c) Związki o wzorze (V) i związki o wzorze (VI) mogą być
15
poddane reakcji w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak etanol w
temperaturze wrzenia.
Związki (V) można otrzymać zgodnie ze Schematem 2:
25
NO 2
NO 2
R3
N
L
+
X
2
NH
H2N
X3
L
R
( Va )
2
R1
H
R3
EtOH
N
N
X
2
NH
X3
( Vb )
R
R1
2
( Vc )
L
(VII), EtOH lub n-BuOH
DIEA, ∆
NO 2
H
R3
Zn lub H2/ PdC
N
N
NH
(V)
X
2
X3
R
2
R1
R5
N
R4
R6
( Vd )
A
(R7)n
C
Schemat 2
Związki o wzorze (Va), (Vb) i (VI) są związkami dostępnymi
handlowo, lub są znane w literaturze, lub można je otrzymać
5
typowymi sposobami znanymi ze stanu techniki.
Proces d) Związki o wzorze (V) i wodny roztwór NaNO2 mogą być
poddane reakcji z sobą w wodnym kwasie octowym.
Proces e) Związki o wzorze (VII) i (VIII) mogą być poddane
reakcji z sobą w warunkach wymienionych w Procesie a).
10
Związki o wzorze (VII) można otrzymać zgodnie ze Schematem 3:
NH2
( IIc )
H2, Pd/C lub Zn
H
R3
X
2
Pg
N
N
N
X3
R
2
L
R1
( VIIa )
(VI) i EtOH
lub wodny roztwór NaNO2 i
kwas octowy
( VII )
Schemat 3
26
[0124] Związki o wzorze (VIII) są związkami dostępnymi handlowo, lub są
znane w literaturze, lub można je otrzymać typowymi sposobami znanymi
ze stanu techniki.
5
[0125] Pewne półprodukty ujawnione w niniejszym tekście są nowe i jako
takie są dostarczone jako dodatkowa cecha niniejszego wynalazku.
[0126] Jest przyjęte, że niektóre z różnych podstawników pierścienia w
związkach niniejszego wynalazku mogą być wprowadzone w typowych
reakcjach podstawienia aromatycznego lub utworzone przez typowe
10
modyfikacje grupy funkcyjnej zarówno przed jak i natychmiast po
wspomnianych powyżej procesach, i jako takie są włączone w aspekt
procesu według wynalazku. Takie reakcje i modyfikacje obejmują np.
wprowadzenie podstawnika za pomocą reakcji podstawienia aromatycznego,
redukcję podstawników, alkilowanie podstawników i utlenienie
15
podstawników. Reagenty i warunki reakcji dla takich procedur są dobrze
znane w dziedzinie chemii. Szczególne przykłady reakcji podstawienia
aromatycznego obejmują wprowadzenie grupy nitrowej z zastosowaniem
stężonego kwasu azotowego, wprowadzenie grupy acylowej z zastosowaniem
np. halogenku acylowego i kwasu Lewisa (takiego jak trichlorek glinu) w
20
warunkach Friedela-Craftsa; wprowadzenie grupy alkilowej z
zastosowaniem halogenku alkilowego i kwasu Lewisa (takiego jak
trichlorek glinu) w warunkach Friedel Craftsa; i wprowadzenie grupy
chlorowca. Szczególne przykłady modyfikacji obejmują redukcję grupy
nitrowej do grupy aminowej przez np. katalityczne uwodornienie na
25
katalizatorze niklowym lub działanie żelazem w obecności kwasu solnego
z ogrzewaniem; utlenienie grupy alkilotio do alkilosulfinylu lub
alkilosulfonylu.
[0127] Będzie również przyjęte, że w niektórych reakcjach wspomnianych
w niniejszym tekście może być konieczne/pożądane zabezpieczenie
30
wrażliwych grup w tych związkach. Przypadki, gdzie zabezpieczenie jest
konieczne lub pożądane i odpowiednie metody zabezpieczenia są znane
biegłym w sztuce. Typowe grupy zabezpieczające mogą być stosowane
zgodnie ze standardową praktyką (dla ilustracji patrz: T.W. Green,
Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). I
27
tak, jeśli związki reagujące zawierają grupy takie jak aminowa,
karboksylowa lub hydroksylowa, może być pożądane zabezpieczenie grupy w
niektórych wspomnianych tu reakcjach.
[0128] Odpowiednią grupą zabezpieczającą dla grupy aminowej lub
5
alkiloaminowej jest np. grupa acylowa, np. grupa alkanoilowa, taka jak
acetyl, grupa alkoksykarbonylowa, np. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl
lub t-butoksykarbonyl, grupa arylometoksykarbonylowa, np.
benzyloksykarbonyl, lub grupa aroilowa, np. benzoil. Warunki
odbezpieczania dla powyższych grup z konieczności różnią się w
10
zależności od wyboru grupy zabezpieczającej. I tak, np. grupa acylowa,
taka jak grupa alkanoilowa lub alkoksykarbonylowa lub grupa aroilowa,
mogą być usuwane np. na drodze hydrolizy za pomocą odpowiedniej zasady,
takiej jak wodorotlenek metalu alkalicznego, np. wodorotlenek litu lub
sodu. Alternatywnie grupa acylowa, taka jak grupa t-butoksykarbonylowa,
15
może być usunięta, np. przez działanie odpowiednim kwasem, takim jak
kwas solny, siarkowy lub fosforowy lub kwas trifluorooctowy, i grupa
arylometoksykarbonylowa, taka jak grupa benzyloksykarbonylowa, może być
usunięta, np. przez uwodornienie na katalizatorze, takim jak pallad na
węglu, lub przez działanie kwasem Lewisa np. tris(trifluorooctanem)
20
boru. Odpowiednią alternatywną grupą zabezpieczającą dla
pierwszorzędowej grupy aminowej jest np. grupa ftaloilowa, którą można
usunąć przez działanie alkiloaminą, np. dimetyloaminopropyloaminą lub
hydrazyną.
[0129] Odpowiednią grupą zabezpieczającą dla grupy hydroksylowej jest
25
np. grupa acylowa, np. grupa alkanoilowa, taka jak acetyl, grupa
aroilowa, np. benzoil, lub grupa arylometylowa, np. benzyl. Warunki
odbezpieczania dla powyższych grup zabezpieczających będą z
konieczności różniły się w zależności od wyboru grupy zabezpieczającej.
I tak, np. grupa acylowa, taka jak alkanoilowa lub grupa aroilowa, mogą
30
być usunięte np. na drodze hydrolizy odpowiednią zasadą, taką jak
wodorotlenek metalu alkalicznego, np. wodorotlenek litu lub sodu.
Alternatywnie, grupa arylometylowa, taka jak grupa benzylowa może być
usunięta, np. przez uwodornienie na katalizatorze, takim jak pallad na
węglu.
28
[0130] Odpowiednią grupą zabezpieczającą dla grupy karboksylowej jest
np. grupa estryfikująca, np. grupa metylowa lub etylowa, która może być
usunięta, np. na drodze hydrolizy za pomocą zasady, takiej jak
wodorotlenek sodu, lub np. grupa t-butylowa która może być usunięta np.
5
przez działanie kwasem np. kwasem organicznym, takim jak kwas
trifluorooctowy, lub np. grupa benzylowa, która może być usunięta np.
przez uwodornienie na katalizatorze, takim jak pallad na węglu.
[0131] Grupy zabezpieczające mogą być usunięte w dowolnym wygodnym
etapie syntezy stosując typowe techniki dobrze znane w dziedzinie
10
chemii.
Definicje
[0132] W tym opisie określenie "alkil" obejmuje zarówno grupy alkilowe
o łańcuchu prostym i rozgałęzionym lecz odniesienia do pojedynczej
grupy alkilowej, takiej jak "propyl", są właściwe tylko dla wersji
15
prostego łańcucha. Np. "C1-6 alkil" i "C1-4 alkil" obejmują metyl, etyl,
propyl, izopropyl i t -butyl. Jednak odniesienia do indywidualnej grupy
alkilowej, takiej jak 'propyl' są właściwe tylko dla wersji prostego
łańcucha, a odniesienia dla indywidualnej grupy alkilowej o
rozgałęzionym łańcuchu, takiej jak 'izopropyl', są właściwe tylko dla
20
wersji rozgałęzionego łańcucha. Podobną konwencję stosuje się do innych
podstawników. Określenie "atom chlorowca" odnosi się do atomu fluoru,
chloru, bromu i jodu.
[0133] Jeżeli ewentualne podstawniki są wybrane z "jednej lub więcej"
grup należy rozumieć, że ta definicja obejmuje wszystkie podstawniki
25
wybrane z jednej opisanej grupy lub podstawniki wybrane z dwóch lub
większej liczby wymienionych grup.
[0134] "Heterocyklil" jest nasyconym, częściowo nasyconym lub
nienasyconym, mono- lub bicyklicznym pierścieniem zawierającym 4-12
atomów, z których co najmniej jeden atom jest wybrany z grupy
30
obejmującej atom azotu, siarki lub tlenu, który może, chyba że inaczej
określono, być połączony z atomem węgla lub azotu, przy czym grupa -CH2
- może ewentualnie być zastąpiona przez -C(O)-, i atom siarki w
pierścieniu może być ewentualnie utleniony dla utworzenia S-tlenków.
Przykładami i odpowiednimi znaczeniami określenia "heterocyklil" są
29
morfolino, piperydyl, pirydyl, piranyl, pirolil, izotiazolil, indolil,
chinolil, tienyl, 1,3-benzodioksolil, tiadiazolil, piperazynyl,
tiazolidynyl, pirolidynyl, tiomorfolino, pirolinyl, homopiperazynyl,
3,5-dioksapiperydynyl, tetrahydropiranyl, imidazolil, pirymidyl,
5
pirazynyl, pirydazynyl, izoksazolil, N-metylopirolil, 4-pirydon, 1-izochinolon, 2-pirolidon, 4-tiazolidon, pirydyno- N -tlenek i chinolino- N
-tlenek. Dalszymi przykładami i odpowiednimi znaczeniami określenia
"heterocyklil" są morfolino, piperazynyl i pirolidynyl. W jednym
aspekcie wynalazku "heterocyklil" jest nasyconym, częściowo nasyconym
10
lub nienasyconym, mono- lub bicyklicznym pierścieniem zawierającym 5
lub 6 atomów, z których co najmniej jeden atom jest wybrany z grupy
obejmującej atom azotu, siarki lub tlenu, który może, chyba że inaczej
określono, być połączony z atomem węgla lub azotu, przy czym grupa -CH2może ewentualnie być zastąpiona przez -C(O)-, i atom siarki w
15
pierścieniu może być ewentualnie utleniony dla utworzenia S-tlenków.
[0135] "Karbocyklil " jest nasyconym, częściowo nasyconym lub
nienasyconym, mono- lub bicyklicznym pierścieniem węglowym, który
zawiera 3-12 atomów; przy czym grupa -CH2 - może ewentualnie być
zastąpiona przez -C(O)-. W szczególności "karbocyklil " jest
20
monocyklicznym pierścieniem zawierającym 5 lub 6 atomów lub
bicyklicznym pierścieniem zawierającym 9 lub 10 atomów. Odpowiednimi
znaczeniami dla "karbocyklilu" są cyklopropyl, cyklobutyl, 1oksocyklopentyl, cyklopentyl, cyklopentenyl, cykloheksyl,
cykloheksenyl, fenyl, naftyl, tetralinyl, indanyl lub 1-oksoindanyl.
25
[0136] Określenie "Cm-n " lub "Cm-n grupa" używane osobno lub jako prefiks
odnosi się do dowolnej grupy zawierającej m do n atomów węgla.
[0137] Określenie "ewentualnie podstawiony" odnosi się do zarówno do
grup, struktur lub cząsteczek które są podstawione jak i do tych które
nie sa podstawione.
30
[0138] Przykładem "C1-6 alkanoiloksy" jest acetoksy. Przykładami "C1-6
alkoksykarbonyl" są C1-4 alkoksykarbonyl, metoksykarbonyl,
etoksykarbonyl, n - i t -butoksykarbonyl. Przykładami "C1-6 alkoksy" są
C1-4 alkoksy, C1-3 alkoksy, metoksy, etoksy i propoksy. Przykładami "C1-6
alkoksyimino" są C1-4 alkoksyimino, C1-3 alkoksyimino, metoksyimino,
30
etoksyimino i propoksyimino. Przykłady "C1-6 alkanoiloamino" obejmują
formamido, acetamido i propionylamino. Przykładami "C1-6 alkilS(O)a, gdzie
a oznacza 0 do 2" są C1-4 alkilosulfonylo, metylotio, etylotio,
metylosulfinyl, etylosulfinyl, mesyl i etylosulfonylo. Przykładami "C1-6
5
alkilotio" są metylotio i etylotio. Przykładami "C
1-6
alkilosulfonyloamino" są metylosulfonyloamino i
etylosulfsulfonyloamino. Przykładami "C1-6 alkanoilu" są C1-4 alkanoil,
propionyl i acetyl. Przykładami "N-(C1-6 alkilo)amino" są metyloamino i
etyloamino. Przykładami "N,N-(C1-6 alkilo)2 amino" są di-N-metyloamino,
10
di-(N-etylo)amino i
N-etylo-N-metyloamino. Przykładami "C2-6 alkenylu" są winyl, allil i 1propenyl. Przykładami "C2-6 alkinylu" są etynyl, 1-propynyl i 2-propynyl.
Przykładami "N-(C1-6 alkilo)sulfamoilu " są N-(metylo)-sulfamoil i N(etylo)sulfamoil. Przykładami "N-(C1-6 alkilo)2 sulfamoilu" są N,N-
15
(dimetylo)sulfamoil i N-(metylo)-N-(etylo)sulfamoil. Przykładami "N-(C16
alkilo)karbamoilu" są N-(C1-4 alkilo)karbamoil, metyloaminokarbonyl i
etyloaminokarbonyl. Przykładami "N,N-(C1-6 alkilo)2 karbamoilu" są N,N(C1-4 alkilo)2 karbamoil, dimetyloaminokarbonyl i
metyloetyloaminokarbonyl.
20
[0139] "RT" lub "rt" oznacza temperaturę pokojową.
[0140] Odpowiednia farmaceutycznie dopuszczalna sól związku według
wynalazku jest np. solą addycyjną kwasu ze związkiem według wynalazku,
który jest dostatecznie zasadowy, np. solą addycyjną kwasu z np. kwasem
nieorganicznym lub organicznym, np. kwasem solnym, bromowodorowym,
25
siarkowym, fosforowym, trifluorooctowym, cytrynowym lub maleinowym.
Dodatkowo, odpowiednia farmaceutycznie dopuszczalna sól związku według
wynalazku, który jest dostatecznie kwaśny jest solą metalu
alkalicznego, np. solą sodu lub potasu, metalu ziem alkalicznych np.
solą wapnia lub magnezu, solą amoniową lub solą z zasadą organiczną,
30
która daje fizjologicznie dopuszczalny kation, np. sól z metyloaminą,
dimetyloaminą, trimetyloaminą, piperydyną, morfoliną lub tris-(2hydroksyetylo)aminą.
[0141] Należy zauważyć, że związki ujawnione w niniejszym wynalazku są
zdolne do istnienia w różnych strukturach rezonansowych, a zatem
31
związki tu ujawnione obejmują wszystkie możliwe struktury rezonansowe,
np. izomery optyczne, diastereoizomery i izomery geometryczne i
wszystkie formy tautomeryczne związków o wzorze (I).
[0142] Należy również rozumieć, że niektóre związki o wzorze (I) mogą
5
istnieć w formach solwatowanych jak również w niesolwatowanych, takich
jak np. w formach hydratowanych. Należy rozumieć, że niniejszy
wynalazek obejmuje wszystkie takie formy solwatowane.
Kompozycje
[0143] Związki według niniejszego wynalazku mogą być podawane doustnie,
10
pozajelitowo, dopoliczkowo, dopochwowo, doodbytniczo, przez inhalację,
przez wdmuchiwanie, podjęzykowo, domięśniowo, podskórnie, miejscowo,
donosowo, dootrzewnowo, wewnątrzpiersiowo, dożylnie, nadtwardówkowo,
dooponowo, do komór mózgowych i przez iniekcje do stawów.
[0144] Dawkowanie będzie zależało od drogi podawania, ciężkości
15
choroby, wieku i wagi pacjenta oraz innych czynników normalnie
rozważanych przez lekarza prowadzącego, gdy ustala się indywidualny
tryb i poziom dawkowania jako najbardziej odpowiedni dla określonego
pacjenta.
[0145] Skuteczna ilość związku według niniejszego wynalazku do
20
zastosowania w terapii nowotworu to ilość dostateczna dla objawowego
łagodzenia u zwierzęcia ciepłokrwistego, w szczególności u człowieka,
objawów nowotworu, spowolnienia postępu nowotworu lub zmniejszenia
ryzyka pogorszenia u pacjentów z objawami nowotworu.
[0146] W celu przygotowania kompozycji farmaceutycznych ze związków
25
według niniejszego wynalazku obojętne, farmaceutycznie dopuszczalne
nośniki mogą być zarówno substancjami stałymi jak i ciekłymi. Stałe
formy preparatów obejmują proszki, tabletki, dyspergowalne granulki,
kapsułki, opłatki i czopki.
[0147] Stały nośnik może stanowić jedną lub więcej substancji, które
30
mogą także pełnić rolę wypełniaczy, czynników poprawiających smak,
czynników solubilizujących, środków smarujących, czynników
ułatwiających tworzenie zawiesin, substancji wiążących lub substancji
rozsadzających tabletkę; może także stanowić materiał otoczkujący.
32
[0148] W przypadku proszków nośnikiem jest subtelnie rozdrobnione ciało
stałe, które znajduje się w mieszaninie z subtelnie rozdrobnionym
składnikiem aktywnym. W przypadku tabletek składnik aktywny jest
wymieszany w odpowiednich proporcjach z nośnikiem posiadającym
5
konieczne właściwości wiążące i wytłoczony do żądanego kształtu i
wielkości.
[0149] Dla przygotowania kompozycji czopków, wosk o niskiej
temperaturze topnienia, taki jak mieszanina glicerydów kwasów
tłuszczowych i masła kakaowego, najpierw stapia się i w nim dysperguje
10
się przez np. mieszanie składnik aktywny. Stopioną homogeniczną
mieszaninę następnie wylewa się do form o dogodnej wielkości i
pozostawia do ochłodzenia i zestalenia się.
[0150] Odpowiednie nośniki obejmują węglan magnezu, stearynian magnezu,
talk, laktozę, cukier, pektynę, dekstrynę, skrobię, tragakant,
15
metylocelulozę, karboksymetylocelulozę sodową, wosk o niskiej
temperaturze topnienia, masło kakaowe itp.
[0151] Niektóre ze związków według niniejszego wynalazku są zdolne do
tworzenia soli z różnymi kwasami i zasadami nieorganicznymi i
organicznymi i takie sole są także przedmiotem niniejszego wynalazku.
20
Przykłady takich soli addycyjnych z kwasem obejmują octan, adypinian,
askorbinian, benzoesan, benzenosulfonian, wodorowęglan, wodorosiarczan,
maślan, kamforan, kamforosulfonian, cholinę, cytrynian, amidosulfonian
cykloheksylu, dietylenodiaminę, etanosulfonian, fumaran, glutaminian,
glikolan, hemisiarczan, 2-hydroksyetylosulfonian, heptanonian,
25
heksanonian, chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek,
hydroksymaleinian, mleczan, jabłczan, maleinian, metanosulfonian,
megluminę, 2-naftalenosulfonian, azotan, szczawian, pamoan,
peroksodisiarczan, fenylooctan, fosforan, difosforan, pikrynian,
piwalan, propionian, chinian, salicylan, stearynian, bursztynian,
30
amidosulfonian, sulfanilan, siarczan, winian, tosylan (ptoluenosulfonian), trifluorooctan i undekanonian. Sole zasadowe
obejmują sole amoniowe, sole metali alkalicznych, takie jak sole sodu,
litu i potasu, sole metali ziem alkalicznych, takie jak sole glinu,
wapnia i magnezu, sole z zasadami organicznymi, takie jak sole
33
dicykloheksyloaminy, N-metylo-D-glukaminy i sole z aminokwasami, takimi
jak arginina, lizyna lub ornityna itd. Także grupy zawierające zasadowy
atom azotu mogą być czwartorzędowane takimi czynnikami jak: halogenki
niższych alkili, takie jak halogenki metylu, etylu, propylu i butylu,
5
dialkilosiarczany, jak siarczany dimetylu, dietylu, dibutylu, diamylu;
długołańcuchowe halogenki, jak halogenki decylu, laurylu, mirystylu i
stearylu, halogenki aralkilowe, jak bromek benzylu i inne. Preferowane
są nietoksyczne, fizjologicznie dopuszczalne sole, chociaż inne sole są
również przydatne, jako takie do wyodrębnienia lub oczyszczania
10
produktu.
[0152] Sole można tworzyć za pomocą konwencjonalnych środków, takich
jak przereagowanie formy produktu z wolną zasadą z jednym lub większą
liczbą równoważników odpowiedniego kwasu w rozpuszczalniku lub ośrodku,
w którym sól jest nierozpuszczalna, lub w rozpuszczalniku takim jak
15
woda, który usuwa się pod obniżonym ciśnieniem lub przez wymrażanie lub
przez wymianę anionów istniejącej soli na inny anion na odpowiedniej
żywicy jonowymiennej.
[0153] W celu zastosowania związku o wzorze (I) lub jego
farmaceutycznie dopuszczalnej soli do leczenia terapeutycznego
20
(włączając leczenie profilaktyczne) ssaków, w tym człowieka, wchodzi on
typowo w skład formulacji zgodnie ze standardową praktyką
farmaceutyczną jako kompozycja farmaceutyczna.
[0154] Dodatkowo, poza związkami według niniejszego wynalazku,
kompozycja farmaceutyczna według niniejszego wynalazku może także
25
zawierać, lub być współpodawana (równocześnie lub sekwencyjnie) z jedną
lub większą liczbą czynników farmakologicznych o znaczeniu w leczeniu
jednego lub więcej stanów chorobowych wymienianych w niniejszym
tekście.
[0155] Określenie kompozycja w zamierzeniu obejmuje formulację
30
składnika czynnego lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli z
farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem. Np. niniejszy wynalazek może
być formułowany przy pomocy znanych ze stanu techniki środków do
postaci, np. tabletek, kapsułek, roztworów wodnych lub oleistych,
zawiesin, emulsji, kremów, maści, żeli, sprejów donosowych, czopków,
34
subtelnie rozdrobnionych proszków lub aerozoli lub nebulizatorów do
inhalacji, i do stosowania pozajelitowego (włączając dożylne,
domięśniowe lub wlew) sterylne roztwory wodne lub oleiste lub zawiesiny
lub emulsje sterylne.
5
[156] Ciekłe kompozycje form obejmują roztwory, zawiesiny i emulsje.
Sterylne roztwory wody lub woda-glikol propylenowy związków aktywnych
można wymienić jako przykład ciekłych preparatów odpowiednich dla
podawania pozajelitowego. Kompozycje ciekłe mogą także być zestawione w
roztworze w wodnym roztworze glikolu polietylenowego. Wodne roztwory do
10
podawania doustnego mogą być wytwarzane przez rozpuszczenie składnika
aktywnego w wodzie i dodanie odpowiednich barwników, środków nadających
smak, stabilizatorów, i środków zagęszczających, stosownie do potrzeb.
Wodne zawiesiny do stosowania doustnego mogą być wykonane przez
dyspergowanie subtelnie rozdrobnionego składnika aktywnego w wodzie
15
łącznie z materiałem lepkim, takim jak naturalne syntetyczne żywice,
żywice, metyloceluloza, karboksymetyloceluloza sodowa i inne środki
utrzymujące w zawiesinie znane w dziedzinie zestawiania preparatów
farmaceutycznych.
[157] Kompozycje farmaceutyczne mogą być w jednostkowej formie
20
dawkowania. W takiej postaci, kompozycja jest podzielona na dawki
jednostkowe zawierające odpowiednie ilości składnika aktywnego.
Jednostkowa forma dawkowania może być preparatem opakowanym, przy czym
opakowanie zawiera nieciągłe ilości preparatów, np. pakowane tabletki,
kapsułki i proszki w fiolkach lub ampułkach. Jednostkowa forma
25
dawkowania może także być kapsułką, opłatkiem, lub samą tabletką, lub
może być odpowiednią liczbą którejkolwiek z tych zapakowanych form.
Kombinacje
[158] Leczenie przeciwnowotworowe określone w niniejszym tekście można
30
stosować jako wyłączną terapię lub może ono wymagać, oprócz związku
według wynalazku, konwencjonalnej chirugii lub radioterapii lub
chemoterapii. Taka chemoterapia może obejmować jedną lub więcej z
następujących kategorii środków przeciwnowotworowych:
35
(i) Leki antyproliferacyjne/przeciwnowotworowe i ich kombinacje, tak
jak się je stosuje w onkologii leczniczej, takie jak czynniki
alkilujące (np. cis-platyna, karboplatyna, cyklofosfamid, iperyt
azotowy, melfalan, chlorambucyl, busulfan i nitrozomoczniki);
5
antymetabolity (np. antyfolany, takie jak fluoropirimidyny, takie
jak 5-fluorouracyl i tegafur, raltitreksed, metotreksan, arabinozyd
cytozyny i hydroksymocznik); antybiotyki przeciwnowotworowe (np.
antracykliny, takie jak adriamycyna, bleomycyna, doksorubicyna,
daunomycyna, epirubicyna, idarubicyna, mitomycyna-C, daktynomycyna i
10
mitramycyna); środki antymitotyczne (np. alkaloidy vinca, takie jak
winkrystyna, winblastyna, windezyna i winorelbina i taksoidy, takie
jak taksol i taksoter); i inhibitory topoizomerazy (np.
epipodofilotoksyny, takie jak etopozyd i tenipozyd, amsakryna,
topotekan i kamptotecyna);
15
(ii) środki cytostatyczne, takie jak antyestrogeny (np. tamoksifen,
toremifen, raloksifen, droloksifen i jodoksifen), regulatory "w dół"
receptora estrogenowego (np. fulwestrant), antyandrogeny (np.
bikalutamid, flutamid, nilutamid i octan cyproteronu), antagoniści
LHRH lub agoniści LHRH (np. goserelina, leuprorelina i buserelina),
20
progestogeny (np. octan megestrolu), inhibitory aromatazy (np.
anastrozol, letrozol, worazol i egzemestan) i inhibitory 5αreduktazy, taki jak finasteryd;
(iii) środki, które inhibitują inwazję komórek nowotworu (np.
inhibitory metaloproteinazy, takie jak marimastat, i inhibitory
25
receptora aktywatora plazminogenu urokinazy);
(iv) inhibitory czynności czynnika wzrostu, np. takie inhibitory
obejmują przeciwciała czynnika wzrostu, przeciwciała receptora
czynnika wzrostu (np. przeciwciało anty-erbb2 trastuzumab [HerceptinTM
30
] i przeciwciało anty-erbbl cetuximab [C225]), inhibitory
transferazy farnezylowej, inhibitory kinazy tyrozynowej i inhibitory
kinazy seryna/treonina, np. inhibitory rodziny naskórkowego czynnika
wzrostu (np. inhibitory rodziny kinazy tyrozynowej EGFR, takie jak
N-(3-chloro-4-fluorofenylo)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)chinazolino-4-amina (gefitinib, AZD1839), N-(3-etynylofenylo)-6,7-
36
bis(2-metoksyetoksy)chinazolino-4-amina (erlotinib, OSI-774) i 6akrylamido-N-(3-chloro-4-fluorofenylo)-7-(3-morfolinopropoksy)chinazolino-4-amina (CI 1033)), np. inhibitory rodziny czynnika
wzrostu pochodnego z płytki krwi i np. inhibitory rodziny
5
hepatocytowego czynnika wzrostu;
(v) środki antyangiogeniczne, takie jak te inhibitujące wpływ
naczyniowego śródbłonkowego czynnika wzrostu, (np. przeciwciało
przeciw naczyniowemu czynnikowi wzrostu komórek śródbłonkowych
bevacizumab [Avastin-TM], związki takie, jak ujawnione w
10
Międzynarodowych Zgłoszeniach Patentowych WO 97/22596, WO 97/30035,
WO 97/32856 i WO 98/13354 ) oraz związki, które działają przez inne
mechanizmy (np. linomid, inhibitory czynności integryny αvβ3 i
angiostatyna);
(vi) środki uszkadzające naczynia, takie jak Combretastatin A4 i
15
związki ujawnione w Międzynarodowych Zgłoszeniach Patentowych WO
99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 i WO
02/08213;
(vii) terapie antysensowne, np. te ukierunkowane na cele wymienione
powyżej, takie jak ISIS 2503, antysens anty-ras;
20
(viii) podejścia terapii genowej, włączając np. podejścia do
zastąpienia genów zboczonych, takich jak zboczony p53 lub zboczone
BRCA1 lub BRCA2, podejścia GDEPT (terapia pro-lekowa enzymem
ukierunkowanym na gen), takie jak te z zastosowaniem deaminazy
cytozynowej, kinazy tymidynowej lub bakteryjnego enzymu
25
nitroreduktazy i podejścia w celu zwiększenia tolerancji pacjenta na
chemoterapię lub radioterapię, takie jak terapia genowa oporności
wielolekowej;
(ix) podejścia immunoterapii, włączając np. podejścia ex-vivo i invivo, by zwiększyć immunogenność komórek nowotworowych pacjenta,
30
takie jak transfekcja cytokinami, takimi jak interleukina 2,
interleukina 4 lub czynnik stymulujący kolonie granulocytów
makrofagów, podejścia w celu obniżenia anergii komórek T, podejścia
z zastosowaniem transfekowanych komórek immunologicznych, takich jak
komórki dendrytowe transfekowane cytokiną, podejścia z zastosowaniem
37
transfekowanych cytokiną linii komórek nowotworowych i podejścia z
zastosowaniem przeciwciał antyidiotypowych; i
(x) inne tryby leczenia włączając: deksametazon, inhibitory
proteazomu (włączając bortezomib), izotretynoinę (kwas 13-cis
5
retinowy), talidomid, rewemid, Rituksamab, ALIMTA, inhibitory kinazy
Cefalonu CEP-701 i CEP-2563, przeciwciała monoklonalne anty-Trk lub
anty-NGF, ukierunkowaną terapię promieniowaniem z użyciem 131Imetajodobenzyloguanidyny (131I-MIBG), terapię przeciwciałem
monoklonalnym anty-G(D2) z lub bez czynnika stymulującego kolonie
10
granulocytów makrofagów (GM-CSF) po chemoterapii.
[159] Takie wspólne leczenie można osiągnąć przez równoczesne, kolejne
lub oddzielne dawkowanie poszczególnych składników leczenia. Takie
produkty kombinacyjne stosują związki niniejszego wynalazku, lub ich
farmaceutycznie dopuszczalne sole, w ramach zakresu dawek opisanych
15
przedtem oraz inny środek farmaceutycznie aktywny w obrębie jego
zatwierdzonego zakresu dawkowania.
Synteza
[160] Związki, lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, według
niniejszego wynalazku mogą być wytwarzane na szereg sposobów dobrze
20
znanych biegłemu w sztuce syntezy organicznej. Związki, lub ich
farmaceutycznie dopuszczalne sole, według niniejszego wynalazku mogą
być syntetyzowane z zastosowaniem metod opisanych poniżej, łącznie z
metodami syntezy znanymi w dziedzinie syntetycznej chemii organicznej,
lub ich odmian, jak ocenią biegli w sztuce. Takie metody obejmują, lecz
25
nie są ograniczone do tych opisanych poniżej. Wszystkie odsyłacze
cytowane w niniejszym tekście są niniejszym włączone w całości jako
odsyłacz.
[161] Nowe związki, lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole,
niniejszego wynalazku można wytwarzać stosując reakcje i techniki
30
opisane w niniejszym tekście. Reakcje są wykonywane w rozpuszczalnikach
odpowiednich dla stosowanych odczynników i materiałów i są odpowiednie
dla wykonywanych transformacji. Także w opisie syntetycznych metod
opisanych poniżej, należy rozumieć, że wszystkie proponowane warunki
reakcji, włączając wybór rozpuszczalnika, atmosferę reakcji,
38
temperaturę reakcji, czas trwania eksperymentu i procedury obróbki, są
wybrane jako warunki standardowe dla tej reakcji, co powinno być łatwo
uznane przez biegłego w sztuce. Biegły w sztuce syntezy organicznej
winien zrozumieć, że grupy funkcyjne obecne w różnych częściach
5
cząsteczki muszą być zgodne z proponowanymi odczynnikami i reakcjami.
Takie ograniczenia dla podstawników, które są zgodne z warunkami
reakcji, będą łatwo widoczne dla biegłych w sztuce i wtedy muszą być
użyte metody alternatywne.
10
Przykłady
[162] Wynalazek zostanie obecnie bardziej opisany z powołaniem na
następujące ilustrujące przykłady w których, o ile nie podano inaczej:
(i) temperatury podano w stopniach Celsjusza (°C); operacje są
przeprowadzane w temperaturze pokojowej lub temperaturze
15
otoczenia, to jest, w zakresie 18-25°C;
(ii) roztwory organiczne były suszone nad bezwodnym siarczanem
magnezu; odparowanie rozpuszczalnika organicznego wykonano
stosując wyparkę rotacyjną pod obniżonym ciśnieniem (4,5-30 mm
Hg) przy temperaturze łaźni do 60°C;
20
(iii) chromatografia oznacza chromatografię typu "flash" na żelu
krzemionkowym; chromatografię cienkowarstwową (TLC) wykonano na
płytkach z żelem krzemionkowym;
(iv) na ogół, przebieg reakcji śledzono TLC lub chromatografią
cieczową/spektroskopią masową (LC/MS), a czasy reakcji podano
25
jedynie dla ilustracji;
(v) końcowe produkty miały zadowalające dane widm protonowego
jądrowego rezonansu magnetycznego (NMR)i/lub widm masowych;
(vi) wydajności podano jedynie dla ilustracji i nie są koniecznie
tymi, które można otrzymać przez optymalizację procesu;
30
wytwarzanie powtarzano, jeśli było potrzebne więcej materiału;
(vii) jeśli podano, dane NMR są w postaci wartości delta dla
głównych protonów diagnostycznych, podanych w częściach na milion
(ppm) względem tetrametylosilanu (TMS) jako wzorca wewnętrznego,
oznaczonego przy 300 MHz w DMSO-d6, o ile nie podano inaczej;
39
(viii) symbole chemiczne mają swoje typowe znaczenia;
(ix) stosunek rozpuszczalników podano w kategoriach objętości
(v/v).
(x) zastosowano następujące skróty:
5
10
EtOAc octan etylu;
EtOH
etanol;
THF
tetrahydrofuran;
DIEA
diizopropyloetyloamina
MeOH
metanol; i
DCM
dichlorometan.
Przykład 1
(2R)-2-[9-(5-Cyklopropylo-1H-pirazol-3-ilo)-6-metylo-9H-puryn-2yloamino]-2-(4-fluorofenylo)etanol
15
[163] Mieszaninę (R)-2-[5-amino-4-(5-cyklopropylo-1H-pirazol-3iloamino)-6-metylopirymidyn-2-yloamino]-2-(4-fluorofenylo)etanolu
(Metoda 40; 0,3 g, 0,8 mmoli) i octanu formamidyny (0,2 g, 1,6 mmoli) w
EtOH (8 ml) ogrzewano we wrzeniu przez 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną
następnie zatężono, rozpuszczono w DCM (50 ml) i przemyto nasyconym
20
roztworem NaHCO3 (50 ml). Warstwę organiczną następnie osuszono,
przesączono i zatężono. Uzyskaną substancję stałą oczyszczono metodą
chromatografii kolumnowej (DCM:MeOH = 20:1) uzyskując tytułowy związek
(0,11 g, 35%). NMR (400 MHz, CD3OD) 8,32 (s, 1H), 7,46-7,43 (m, 2H),
7,06-7,02 (m, 2H), 6,24 (s, 1H), 5,10-5,02 (m, 1H), 3,87-3,75 (m, 2H),
25
2,61 (s, 3H), 1,99-1,96 (m, 1H), 1,10-1,08 (m, 2H), 0,80-0,75 (m, 2H).
MS: Obliczono: 393; Znaleziono: [M+H]+ 394.
Przykłady 2-8
[164] Postępując według procedury podobnej do przykładu 1, następujące
30
związki zsyntetyzowano z odpowiedniej aminopirymidyny przez działanie
octanem formamidyny (lub chlorowodorkiem acetamidyny dla przykładu 6).
40
Prz.
Związek
9-(5-Cyklopropylo-1Hpirazol-3-ilo)-N-[(1S)2
1-(4-fluorofenylo)etylo]-9H-puryno-2-amina
(2R)-2-{[9-(5Cyklopropylo-1H-pirazol3 3-ilo)-9H-puryn-2-ylo]amino}-2-(4fluorofenylo)etanol
9-(5-Cyklopropylo-1Hpirazol-3-ilo)-N-(44
fluorobenzylo)-9Hpuryno-2-amina
9-(5-Cyklopropylo-1Hpirazol-3-ilo)-N-[(1R)5
1-(4-fluorofenylo)etylo]-9H-puryno-2-amina
9-(5-Cyklopropylo-1Hpirazol-3-ilo)-N-[(1S)6 1-(4-fluorofenylo)etylo]-8-metylo-9Hpuryno-2-amina
(2R)-2-(4-Fluorofenylo)2-(9-(5-metylo-1H7
pirazol-3-ilo)-9H-puryn2-yloamino)etanol
NMR
0,77 (m, 2H), 1,02 (m,
2H), 1,42 (m, 3H), 1,98
(m, 1H), 5,04 (br s, 1H),
6,30 (m, 1H), 7,09 (m,
2H), 7,43 (m, 2H), 7,85
(br s, 1H), 8,38 (s, 1H),
8,68 (s, 1H), 12,73 (s,1H)
0,77 (m, 2H), 1,04 (m,
2H), 1,99 (m, 1H), 3,63
(m, 2H), 4,91 (m, 1H),
6,20 (m, 1H), 7,09 (m,
2H), 7,43 (m, 2H), 7,60
(br s, 1H), 8,38 (s, 1H),
8,68 (s, 1H), 12,73 (s,
1H)
0,71 (m, 2H), 0,99 (m,
2H), 1,96 (m, 1H), 4,50
(m, 2H), 6,34 (m, 1H),
7,09 (m, 2H), 7,39 (m,
2H), 7,88 (br s, 1H), 8,39
(s, 1H), 8,70 (s, 1H),
12,74 (s,1H)
0,75 (m, 2H), 1,02 (m,
2H), 1,42 (m, 3H), 1,98
(m, 1H), 5,04 (br s, 1H),
6,28 (m, 1H), 7,09 (m,
2H), 7,44 (m, 2H), 7,85
(br s, 1H), 8,37 (s, 1H),
8,67 (s, 1H), 12,73 (s,
1H)
(CDCl3): 0,71 (m, 2H), 0,95
(m, 2H), 1,45 (m, 3H),
1,86 (m, 1H), 2,60 (s,
3H), 5,07 (m, 1H), 5,80
(br s, 1H), 6,05 (s, 1H),
6,90 (m, 2H), 7,30 (m,
2H), 8,59 (s, 1H), 11,74
(br s, 1H)
(400 MHz) 12,68 (s, 1H),
8,70 (s, 1H), 8,4,0 (s,
1H), 7,61 (b, 1H), 7,46
(m, 2H), 7,12 (m, 2H),
6,38 (b, 1H), 4,93 (m,
2H), 3,65 (m, 2H), 2,34
(s, 3H). MS: Obliczono:
353; Znaleziono: [M+H]+
354.
SM
Metoda 41
Metoda 42
Metoda 43
Metoda 44
Metoda 41
Metoda 45
41
Prz.
Związek
N-((S)-1-(4Fluorofenylo)etylo)-98 (5-izopropoksy-1Hpirazol-3-ilo)-9Hpuryno-2-amina
NMR
(400 MHz) 12,57 (s, 1H),
8,70 (s, 1H), 8,39 (s,
1H), 7,92 (b, 1H), 7,44
(m, 2H), 7,09 (m, 2H),
6,05 (b, 1H), 5,10 (b,
1H), 4,53 (m, 1H), 1,46
(d, J=6,8 Hz, 3H), 1,40 i
1,35 (d, J=6,0 Hz, 6H).
MS: Obliczono: 381;
Znaleziono: [M+H]+ 382.
SM
Metoda 46
Przykład 9
(2 R)-2-[3-(5-Cyklopropylo-1H-pirazol-3-ilo)-7-metylo-3H[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirymidyn-5-yloamino]-2-(4-fluorofenylo)etanol
5
[165] Do roztworu (R)-2-[5-amino-4-(5-cyklopropylo-1H-pirazol-3iloamino)-6-metylopirymidyn-2-yloamino]-2-(4-fluorofenylo)etanolu
(Metoda 40; 0,18g, 0,47 mmoli) w wodnym roztworze kwasu octowego (5%, 3
ml) dodano kroplami wodny roztwór NaNO2 (0,032 g, 0,47 mmoli, 1 ml H2O)
w 25°C. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do mieszania przez dalsze 5
10
minut, podziałano wodą (10 ml) i wyekstrahowano DCM (3 x 25 ml).
Warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 (50 ml),
osuszono, przesączono i zatężono. Uzyskaną substancję stałą oczyszczono
metodą chromatografii kolumnowej (DCM:MeOH = 30:1) uzyskując tytułowy
związek (0,15 g, 81%). NMR (400 MHz, CD3 OD) 7,46-7,42 (m, 2H), 7,06-
15
7,01 (m, 2H), 6,21 (s, 1H), 5,14-5,06 (m, 1H), 3,86-3,79 (m, 2H), 2,74
(s, 3H), 2,03-2,01 (m, 1H), 1,11-1,08 (m, 2H), 0,83-0,79 (m, 2H). MS:
Obliczono: 394; Znaleziono: [M+H]+ 395.
Przykład 10
20
3-(5-Cyklopropylo-1H-pirazol-3-ilo)-N-[(S)-1-(4-fluorofenylo)etylo]-3H[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirymidyno-5-amina
[166] Do roztworu (S)-N 4-(5-cyklopropylo-1H-pirazol-3-ilo)-N 2-[1-(4fluorofenylo)etylo]-pirymidyno-2,4,5-triaminy (Metoda 8; 0,04g, 0,1
mmoli) w wodnym roztworze kwasu octowego (5%, 3 ml) powoli dodano wodny
25
roztwór NaNO2 (0,008 g, 0,1 mmoli, 1 ml H2 O). Mieszaninę reakcyjną
pozostawiono do mieszania przez dalsze 5 minut, podziałano wodą (10
ml), i wyekstrahowano DCM (3 x 25 ml). Połączoną warstwę organiczną
42
przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 (50 ml), osuszono, przesączono i
zatężono. Uzyskaną substancję stałą oczyszczono metodą chromatografii
kolumnowej (DCM:MeOH = 15:1) uzyskując tytułowy związek (0,015 g, 40%).
NMR (400 MHz, CD3OD) 9,05 (s, 1H), 7,44-7,41 (m, 2H), 7,03-6,99 (m, 2H),
5
6,23 (s, 1H), 5,16-5,07 (m, 1H), 2,03-2,00 (m, 1H), 1,55 (d, J=6,8 Hz,
3H), 1,11-1,09 (m, 2H), 0,85-0,80 (m, 2H). MS: Obliczono: 364;
Przykład 11
10
9-(5-Cyklopropylo-1H-pirazol-3-ilo)-2-[(S)-1-(4fluorofenylo)etyloamino]-9 H-puryno-6-karboksylan etylu
[167] Mieszaninę 5-amino-6-(5-cyklopropylo-1H-pirazol-3-iloamino)-2-[1(4-fluorofenylo)etyloamino]-pirymidyno-4-karboksylanu (S)-etylu (Metoda
47; 0,6 g, 1,4 mmoli) i octanu formamidyny (0,32 g, 3,1 mmoli) w EtOH
15
(20 ml) ogrzewano we wrzeniu przez 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną
następnie zatężono i uzyskaną pozostałość rozpuszczono w EtOAc (50 ml)
i przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 (50 ml). Warstwę organiczną
osuszono, przesączono i zatężono. Uzyskaną substancję stałą oczyszczono
20
związek (0,058 g, 8%). NMR (400 MHz, CD3 OD) 8,48 (s, 1H), 7,45-7,41 (m,
2H), 7,03-6,99 (m, 2H), 6,25 (s, 1H), 5,12-5,03 (m, 1H), 4,50 (q, J=7,2
Hz, 2H), 2,00-1,96 (m, 1H), 1,54 (d, J=7,0 Hz, 3H), 1,44 (t, J=7,2 Hz,
3H), 1,10-1,08 (m, 2H), 0,81-0,74 (m, 2H). MS: Obliczono: 435;
25
Przykład 12
[9-(5-Cyklopropylo-1H-pirazol-3-ilo)-2-[(S)-1-(4fluorofenylo)etyloamino]-9H-puryn-6-ylo]metanol
[168] Roztwór 9-(5-cyklopropylo-1H-pirazol-3-ilo)-2-[(S)-1-(430
fluorofenylo)etyloamino]-9H-puryno-6-karboksylanu etylu (Przykład 11;
0,03 g, 0,069 mmoli) w THF (3 ml) ochłodzono do 0°C. Powoli dodano do
niego wodorek litowo-glinowy (1,0 M w THF, 0,076 ml, 1,1 równ.).
Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 30 minut, w którym to
momencie dodano dekahydrat siarczanu sodu aż do zaprzestania
43
wydzielania pęcherzyków gazu. Mieszaninę reakcyjną następnie
przesączono przez warstwę celitu, przemyto THF (3 x 30 ml) i zatężono.
Uzyskaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej
(DCM:MeOH = 15:1) uzyskując tytułowy związek (0,09 g, 33%). NMR (400
5
MHz, CDCl3) 8,27 (s, 1H), 7,39-7,36 (m, 2H), 7,03-6,98 (m, 2H), 6,32 (s,
1H), 5,65-5,64 (m, 1H), 5,10-5,07 (m, 1H), 5,03 (s, 2H), 3,87-3,85 (m,
1H), 1,93-1,88 (m, 1H), 1,57 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,08-1,06 (m, 2H),
0,81-0,77 (m, 2H). MS: Obliczono: 393; Znaleziono: [M+H]+ 394.
10
Przykład 13
3-(5-Cyklopropylo-1H-pirazol-3-ilo)-N-[(S)-1-(4-fluorofenylo)etylo]-3Himidazo[4,5-b]pirydyno-5-amina
[169] Mieszaninę (S)-N
2-
(5-cyklopropylo-1H-pirazol-3-ilo)-N6-[1-(4-
fluorofenylo)etylo]pirydyno-2,3,6-triaminy (Metoda 48; 0,240 g, 0,68
15
mmoli) i octanu formamidyny (0,113 g, 1,09 mmoli) w EtOH (5 ml)
ogrzewano we wrzeniu przez 2 godziny. Po ochłodzeniu do 25°C, na
mieszaninę reakcyjną podziałano nasyconym roztworem NaHCO3 (10 ml) i
EtOAc (30 ml). Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką
(10 ml) i osuszono nad Na2SO4. Rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym
20
ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej
(heksan:EtOAc = 1:3) uzyskując tytułowy związek jako białawą substancję
stałą (0,144 g, 58%). NMR (400 MHz) 12,57 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,72
(d, J=8,4 Hz, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,32 (d, J=6,4 Hz, 1H), 7,10 (m 2H),
6,56 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,26 (s, 1 H), 4,99 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,45
25
(d, J=6,8 Hz, 3H), 1,04 (m, 2H), 0,78-0,69 (m, 2H). MS: Obliczono: 362;
Przykłady 14-26
30
związki zsyntetyzowano z odpowiedniej aminopirydyny, a następnie
działaniem octanu formamidyny.
44
Prz.
Związek
N-(4-Fluorobenzylo)3-(5-cyklopropylo14 1H-pirazol-3-ilo)3H-imidazo[4,5b]pirydyno-5-amina
(2R)-2-[3-(5Cyklopropylo-1Hpirazol-3-ilo)-3H15 imidazo[4,5-b]pirydyn-5-yloamino]2-(4-fluorofenylo)etanol
2-[3-(5Cyklopropylo-1Hpirazol-3-ilo)-3Himidazo[4,516
b]pirydyn-5yloamino]-2-(4fluoro-fenylo)propano-1,3-diol
6-Chloro-3-(5cyklopropylo-1Hpirazol-3-ilo)-N17 [(S)-1-(4fluorofenylo)etylo]3H-imidazo[4,5b]pirydyno-5-amina
N-(4-Fluorobenzylo)6-chloro-3-(5cyklopropylo-1H18
pirazol-3-ilo)-3Himidazo[4,5b]pirydyno-5-amina
NMR/MS
NMR (400 MHz) 12,59 (s, 1H),
8,27 (s, 1H), 7,74 (d, J=8,4
Hz, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,13
(m, 2H), 6,54 (d, J=8,8 Hz,
1H), 6,36 (s, 1H), 4,50 (d,
J=5,6 Hz, 2H), 1,95 (m, 1H),
1,00 (m, 2H), 0,68 (m, 2H).
MS: Obliczono: 348;
(400 MHz) 12,58 (s, 1H), 8,26
(s, 1H), 7,72 (d, J=8,8 Hz,
1H), 7,43 (m, 2H), 7,24 (d,
J=6,4 Hz, 1H), 7,09 (m, 2H),
6,62 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,28
(s, 1H), 4,91 (m, 1H), 3,64
(t, J=6,0 Hz, 1H), 3,30 (m,
2H), 2,00 (m, 1H), 1,06 (m,
2H), 0,70-0,80 (m, 2H). MS:
Obliczono: 378; Znaleziono:
[M+H]+ 379
(400 MHz) 12,49 (s, 1H), 8,20
(s, 1H), 7,71 (d, J=8,8 Hz,
1H), 7,45 (m, 2H), 7,07 (m,
2H), 6,75 (s, 1H), 6,71 (d,
J=8,8 Hz, 1H), 5,55 (s, 1H),
4,86 (t, J=5,2 Hz, 2H), 3,96
(m, 4H), 1,86 (m, 1H), 1,00
(m, 2H), 0,60 (m, 2H). MS:
[M+H]+ 409
(400 MHz) 12,65 (s, 1H), 8,36
(s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,46
(m, 2H), 7,10 (m, 2H), 5,80
(d, J=6,8 Hz, 1H), 6,21 (s,
1H), 5,17 (m, 1H), 1,99 (m,
1H), 1,56 (d, J=7,20 Hz, 3H),
1,06 (m, 2H), 0,70-0,80 (m,
2H). MS: Obliczono: 396;
(400 MHz) 12,66 (s, 1H), 8,37
(s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,40
(m, 3H), 7,11 (m, 2H), 6,20
(s, 1H), 4,60 (d, J=6,0 Hz,
1H), 1,94 (m, 1H), 1,01 (m,
2H), 0,65 (m, 2H). MS:
[M+H]+ 383.
SM
Metoda 49
Metoda 50
Metoda 51
Metoda 52
Metoda 53
45
Prz.
Związek
(2R)-2-[6-Chloro-3(5-cyklo-propylo-1Hpirazol-3-ilo)-3H19 imidazo[4,5b]pirydyn-5yloamino]-2-(4fluorofenylo)-etanol
(2R)-2-[6-Chloro-3(5-metylo-1Hpirazol-3-ilo)-3H20 imidazo[4,5b]pirydyn-5yloamino]-2-(4fluorofenylo)etanol
3-(5-Izopropoksy-1Hpirazol-3-ilo)-N((S)-1-(pirydyn-221
ylo)etylo)-3Himidazo[4,5-b]pirydyno-5-amina
N-((S)-1-(4Fluorofenylo)etylo)-3-(522 izopropoksy-1Hpirazol-3-ilo)-3Himidazo[4,5b]pirydyno-5-amina
5
NMR/MS
(400 MHz) 12,64 (s, 1H), 8,38
(s, 1H), 8,09 (s, 1 H), 7,44
(m, 2H), 7,12 (m, 2H), 6,65
(d, J=6,0 Hz, 1H), 6,13 (s,
1H), 5,14 (t, J=5,6 Hz, 1H),
5,04 (m, 1H), 3,69-3,80 (m,
2H), 1,98 (m, 1H), 1,06 (m,
2H), 0,70-0,80 (m, 2H). MS:
[M+H]+ 413.
(400 MHz) 12,57 (s, 1H), 8,39
(s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,46
(m, 2H), 7,13 (m, 2H), 6,63
(d, J=5,2 Hz, 1H), 6,15 (s,
1H), 5,16 (t, J=5,6 Hz, 1H),
4,99 (m, 1H), 3,67-3,79 (m,
2H), 2,31 (s, 3H). MS:
[M+H]+ 387.
(400 MHz) 12,38 (s, 1H), 8,49
(d, J=4,0 Hz, 1H), 8,27 (s,
1H), 7,75 (d, J=8,8 Hz, 1H),
7,67 (m, 1H), 7,44 (d, J=6,4
Hz, 1H), 7,36 (d, J=7,6 Hz,
1H), 7,20 (m, 1H), 6,63 (d,
J=8,8 Hz, 1H), 6,02 (s, 1H),
5,06 (m, 1H), 4,49 (m, 1H),
1,49 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 1,40
(d, J=6,0 Hz, 3H), 1,35 (d,
J=5,6 Hz, 3H). MS: Obliczono:
363; Znaleziono: [M+H]+ 364.
(400 MHz) 12,42 (s, 1H), 8,26
(s, 1H), 7,73 (d, J=8,8 Hz,
1H), 7,42 (m, 2H), 7,36 (d,
J=6,8 Hz, 1H), 7,09 (m 2H),
6,58 (d, J=8,8 Hz, 1H), 5,99
(s, 1H), 5,04 (m, 1H), 4,46
(m, 1H), 1,46 (d, J=6,8 Hz,
3H), 1,40 (d, J=6,0 Hz, 3H),
1,33 (d, J=6,0 Hz, 3H). MS:
[M+H]+ 381.
SM
Metoda 54
Metoda 55
Metoda 56
Metoda 57
46
Prz.
Związek
(2R)-2-(4Fluorofenylo)-2-(3(5-izopropoksy-1H23 pirazol-3-ilo)-3Himidazo[4,5b]pirydyn-5yloamino)etanol
6-Chloro-N-((S)-1(4fluorofenylo)etylo)24 3-(5-izopropoksy-1Hpirazol-3-ilo)-3Himidazo[4,5b]pirydyno-5-amina
3-(5-Cyklopropylo1H-pirazol-3-ilo)-N((S)-1-(pirydyn-225
ylo)etylo)-3Himidazo[4,5b]pirydyno-5-amina
(2R)-2-(4Fluorofenylo)-2-(3(5-metylo-1H26 pirazol-3-ilo)-3Himidazo[4,5b]pirydyn-5yloamino)etanol
NMR/MS
SM
(400 MHz) 12,43 (b, 1H), 8,26
(s, 1H), 7,74 (d, J=8,8 Hz,
1H), 7,42 (m, 2H), 7,30 (d,
J=6,8 Hz, 1H), 7,10 (m, 2H),
6,64 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,01
(s, 1H), 5,00 (t, J=6,4 Hz,
Metoda 58
1H), 4,95 (m, 1H), 3,67 (m,
2H), 1,41 (d, J=6,0 Hz, 3H),
1,35 (d, J=6,0 Hz, 3H). MS:
[M+H]+ 397.
(400 MHz) 12,52 (s, 1H), 8,39
(s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,46
(m, 2H), 7,09 (m, 2H), 6,83
(d, J= 7,2 Hz, 1H), 5,95 (s,
1H), 5,23 (m, 1H), 4,49 (m,
Metoda 59
1H), 1,57 (d, J=6,8 Hz, 3H),
1,41 i 1,34 (d, J=6,0 Hz, 6H).
MS: Obliczono: 414;
(400 MHz) 12,56 (s, 1H), 8,54
(d, J=4,8 Hz, 1H), 8,26 (s,
1H), 7,74 (d, J=8,8 Hz, 1H),
7,67 (m, 1H), 7,43 (d, J=6,0
Hz, 1H), 7,36 (d, J=8,0 Hz,
1H), 7,20 (m, 1H), 6,62 (d,
Metoda 60
J=8,8 Hz, 1H), 6,22 (s, 1H),
5,01 (m, 1H), 1,97 (m, 1H),
1,49 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 1,03
(m, 2H), 0,81-0,70 (m, 2H).
MS: Obliczono: 345;
(400 MHz) 12,53 (b, 1H), 8,27
(s, 1 H), 7,73 (d, J=8,8 Hz,
1H), 7,44 (m, 2H), 7,24 (d,
J=6,8 Hz, 1H), 7,13 (m, 2H),
6,62 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,34
Metoda 61
(s, 1H), 4,96 (t, J=5,6 Hz,
1H), 4,91 (m, 1H), 3,65 (m,
2H), 2,32 (s, 3H). MS:
[M+H]+ 353.
47
Przykład 27
3-(5-Cyklopropylo-1H-pirazol-3-ilo)-N-[(S)-1-(4-fluorofenylo)etylo]-3Hbenzo[d]imidazolo-5-amina
5
[171] Mieszaninę (S)-N 3-(5-cyklopropylo-1H-pirazol-3-ilo)-N 1-[1-(4fluorofenylo)etylo]benzeno-1,3,4-triaminy (Metoda 62; 0,395 g, 1,12
mieszaninę reakcyjną podziałano nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu
10
(10 ml) i EtOAc (30 ml). Warstwę organiczną oddzielono, przemyto
solanką (10 ml) i osuszono nad Na2SO4. Rozpuszczalnik usunięto pod
obniżonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii
kolumnowej (EtOAc) uzyskując tytułowy związek jako białawą substancję
15
(m, 2H), 7,33 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,10 (m, 2H), 6,90 (s, 1H), 6,62 (d,
J=8,8 Hz, 1H), 6,25 (d, J=6,4 Hz, 1H), 6,08 (s, 1H), 4,51 (m, 1H), 1,96
(m, 1H), 1,43 (d, J=6,8Hz, 3H), 1,02 (m, 2H), 0,76 (m, 2H). MS:
20
Przykłady 28-32
związki zsyntetyzowano z odpowiedniego aminobenzenu przez działanie
octanem formamidyny.
Prz.
NMR/MS
SM
(400 MHz) 12,65 (s, 1H),
8,18 (s, 1H), 7,44 (m, 2H),
7,34 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,11
(2R)-2-[3-(5(m, 2H), 6,92 (s, 1H), 6,65
(d, J=8,8 Hz, 1H), 6,08 (s,
Cyklopropylo-1H1H), 6,07 (d, J=5,6 Hz, 1H),
pirazol-3-ilo)-3H28
Metoda 63
4,95 (t, J=5,6 Hz, 1H), 4,40
benzo[d]imidazol-5iloamino]-2-(4-fluoro- (m, 1H), 3,61 (t, J=5,6 Hz,
2H), 1,95 (m, 1H), 1,01 (m,
fenylo)etanol
2H), 0,76 (m, 2H). MS:
[M+H]+ 378.
25
Związek
48
Prz.
Związek
N-(4-Fluorobenzylo)-3(5-cyklopropylo-1H29 pirazol-3-ilo)-3Hbenzo[d]imidazol-5amina
N-[(S)-1-(4Fluorofenylo)-etylo]3-(5-izopropoksy-1H30
pirazol-3-ilo)-3Hbenzo[d]imidazolo-5amina
3-(5-Cyklopropylo-1Hpirazol-3-ilo)-N-((S)1-(pirydyn-2-ylo)31
etylo)-3Hbenzo[d]imidazolo-5amina
(2R)-2-(4Fluorofenylo)-2-(3-(5metylo-1H-pirazol-332
ilo)-3Hbenzo[d]imidazol-5iloamino)-etanol
NMR/MS
SM
(400 MHz) 12,66 (s, 1H),
8,21 (s, 1H), 7,42 (m, 2H),
7,38 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,12
(m, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,66
(d, J=8,8 Hz, 1H), 6,32 (t,
Metoda 64
J =6,0 Hz, 1H), 6,20 (s,
1H), 4,28 (d, J=4,8 Hz, 2H),
1,96 (m, 1H), 0,99 (m, 2H),
0,75 (m, 2H). MS: Obliczono:
(400 MHz) 12,45 (s, 1H),
8,18 (s, 1H), 7,42 (m, 2H),
7,34 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,09
(m, 2H), 6,93 (s, 1H), 6,63
(d, J=8,4 Hz, 1H), 6,27 (d,
Metoda 65
J=6,4 Hz, 1H), 5,88 (s, 1H),
4,50 (m, 2H), 1,43 (d, J=6,8
Hz, 3H), 1,36 (m, 6H). MS:
[M+H]+ 380.
(400 MHz) 12,68 (s, 1H),
8,52 (d, J=4,4 Hz, 1H), 8,18
(s, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,40
(d, J=7,6 Hz, 1H), 7,35 (d,
J=8,8 Hz, 1H), 7,21 (m, 1H),
6,91 (s, 1H), 6,64 (d, J=7,6
Hz, 1H), 6,34 (d, J=6,8 Hz, Metoda 67
1H), 6,10 (d, J=1,6 Hz, 1H),
4,53 (m, 1H), 1,96 (m, 1H),
1,47 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,03
(m, 2H), 0,76 (m, 2H). MS:
[M+H]+ 345.
(400 MHz) 12,61 (s, 1H),
8,22 (s, 1H), 7,44 (m, 2H),
7,35 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,12
(m, 2H), 6,98 (s, 1H), 6,64
(d, J=8,4 Hz, 1H), 6,19 (s,
1H), 6,11 (d, J =6,0 Hz,
Metoda 68
1H), 4,96 (t, J=5,6 Hz, 1H),
4,40 (m, 1H), 3,61 (t, J=5,6
Hz, 2H), 2,30 (s, 3H). MS:
[M+H]+ 352.
49
Przykład 33
1-(5-Cyklopropylo-1H-pirazol-3-ilo)-6-[(S)-1-(4fluorofenylo)etyloamino]-1H-benzo[d]imidazolo-5-karbonitryl
5
[173] Mieszaninę (S)-5-amino-4-(5-cyklopropylo-1H-pirazol-3-iloamino)2-[1-(4-fluorofenylo)etyloamino]benzonitrylu (Metoda 69; 3,85 g, 10,2
ogrzewano we wrzeniu przez 2 godziny. Po ochłodzeniu, na mieszaninę
reakcyjną podziałano nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (10 ml) i
10
EtOAc (30 ml). Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką (10 ml)
i osuszono nad Na2 SO4 . Rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem
i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (EtOAc:MeOH
= 30:1) uzyskując tytułowy związek jako białawą substancję stałą (3,23
g, 82%). NMR (400 MHz) 12,79 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,53
15
(m, 2H), 7,14 (m, 2H), 7,01 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 6,09 (d, J=7,6 Hz,
1H), 4,63 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,55 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,03 (m, 2H),
0,76 (m, 2H). MS: Obliczono: 386; Znaleziono: [M+H]+ 387.
Przykład 34
20
1-(5-Cyklopropylo-1H-pirazol-3-ilo)-6-[(S)-1-(4-fluorofenylo)etyloamino]-1H-benzo[d]imidazolo-5-karboksyamid
[174] 1-(5-Cyklopropylo-1H-pirazol-3-ilo)-6-[(S)-1-(4fluorofenylo)etyloamino]-1H-benzo[d]-imidazolo-5-karbonitryl (Przykład
33; 0,30 g, 0,77 mmoli) rozpuszczono w MeOH (10 ml), po czym dodano 25%
25
wodnego roztworu KOH (0,87 ml, 3,88 mol) i 15 kropli roztworu 30% H2O2.
Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 75°C przez 48 godzin. Po ochłodzeniu,
mieszaninę reakcyjną rozcieńczono H2O (5 ml). Uzyskaną substancję stałą
zebrano przez sączenie i osuszono pod obniżonym ciśnieniem uzyskując
tytułowy związek(0,137 g, 44%) jako białą substancję stałą. NMR (400
30
MHz) 12,70 (s, 1H), 8,66 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,06 (s, 1H),
8,03 (br, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,24 (br, 1H), 7,13 (m, 1H), 6,80 (s, 1H),
6,00 (s, 1H), 4,57 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,47 (d, J=6,0 Hz, 3H), 1,02
(m, 2H), 0,74 (m, 2H). MS: Obliczono: 404; Znaleziono: [M+H]+ 405.
50
Przykład 35
Prz.
Związek
1-(5-Cyklopropylo-1Hpirazol-3-ilo)-6-[(R)-1(4-fluorofenylo)-235
hydroksyetyloamino]-1Hbenzo[d]imidazolo-5karbonitryl
NMR/MS
(400 MHz) 12,77 (s, 1H),
8,45 (s, 1H), 7,99 (s,
1H), 7,49 (m, 2H), 7,15
(m, 2H), 6,95 (s, 1H),
6,06 (s, 1H), 5,95 (d,
J=4,8 Hz, 1H), 5,32 (t,
J=4,8 Hz, 1H), 3,79 (m,
1H), 3,76 (m, 1H), 3,65
(m, 1H), 1,97 (m, 1H),
1,03 (m, 2H), 0,74 (m,
SM
Metoda 70
5
Przykład 36
3-(5-Cyklopropylo-1H-pirazol-3-ilo)-4-fluoro-N-[(S)-1-(4fluorofenylo)etylo]-3H-benzo[d]imidazolo-5-amina
[176] Mieszaninę (S)-N 3-(5-cyklopropylo-1H-pirazol-3-ilo)-2-fluoro10
N1-[1-(4-fluorofenylo)-etylo]benzeno-1,3,4-triaminy (Metoda 71; 0,370 g,
1,00 mmoli) i octanu formamidyny (0,209 g, 2,00 mmoli) w EtOH (10 ml)
ogrzewano we wrzeniu przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu, na mieszaninę
reakcyjną podziałano nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu
(5 ml) i EtOAc (15 ml). Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką
15
(3 ml) i osuszono nad Na2 SO4. Rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym
(m, 2H), 7,20 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,09 (t, J=8,8 Hz, 2H), 6,60 (t, J=8,2
20
Hz, 1H), 6,19 (s, 1H), 5,68 (d, J=7,2 Hz, 1H), 4,65 (m, 1H), 1,98 (m,
1H), 1,47 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 1,01 (m, 2H), 0,77 (m, 2H). MS:
51
Przykład 37
[177] Postępując według procedury podobnej do przykładu 36, następujący
związek zsyntetyzowano z odpowiedniego aminobenzenu przez działanie
Prz.
Związek
(2R)-2-[3-(5Cyklopropylo-1Hpirazol-3-ilo)-437 fluoro-3Hbenzo[d]imidazol-5iloamino]-2-(4fluorofenylo)etanol
NMR/MS
SM
(400 MHz) 12,78 (s, 1H),
8,09 (s, 1H), 7,44 (m, 2H),
7,20 (d, J=8,8 Hz, 1H),
7,12 (t, J=9,0 Hz, 2H),
6,51 (t, J=8,2 Hz, 1H),
6,21 (s, 1H), 5,50 (d,
J=4,4 Hz, 1H), 5,07 (t,
Metoda 72
J=5,8 Hz, 1H), 4,51 (q,
J=6,0 Hz, 1H), 3,58-3,70
(m, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,00
(m, 2H), 0,77 (m, 2H). MS:
[M+H]+ 396.
5
Przykład 38
3-(5-Cyklopropylo-1H-pirazol-3-ilo)-6-fluoro-N-[(S)-1-(4fluorofenylo)etylo]-3H-benzo[d]imidazolo-5-amina
[178] Mieszaninę (S)-N 3-(5-cyklopropylo-1H-pirazol-3-ilo)-6-fluoro10
N 1-[1-(4-fluorofenylo)etylo]benzeno-1,3,4-triaminy (Metoda 73; 0,302 g,
0,816 mmoli) i octanu formamidyny (0,170 g, 1,63 mmoli) w EtOH
(10 ml) ogrzewano we wrzeniu przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu, na
(5 ml) i EtOAc (15 ml). Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką
15
(3 ml) i osuszono nad Na2 SO4 . Rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym
(m, 2H), 7,39 (d, J=12,0 Hz, 1H), 7,12 (t, J=9,0 Hz, 2H), 6,96 (d,
20
J=8,0 Hz, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,90 (d, J=4,8 Hz, 1H), 4,56 (m, 1H), 1,96
(m, 1H), 1,51 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,02 (m, 2H), 0,76 (m, 2H). MS:
52
Przykład 39
5
Prz.
Związek
NMR/MS
(400 MHz) 12,69 (s, 1H),
8,29 (s, 1H), 7,47 (m,
3H), 7,14 (t, J=8,8 Hz,
(2R)-2-[3-(5-Cyklopropylo- 2H), 6,93 (d, J=8,0 Hz,
1H-pirazol-3-ilo)-61H), 6,03 (s, 1H), 5,70
fluoro-3H(br, 1H), 5,18 (t, J=5,8
39
benzo[d]imidazol-5Hz, 1H), 4,45 (m, 1H),
3,62-3,73 (m, 2H), 1,95
iloamino]-2-(4(m, 1H), 1,02 (m, 2H),
fluorofenylo)etanol
0,74 (m, 2H). MS:
Obliczono: 395;
SM
Metoda 74
Przykład 40
1-(5-Cyklopropylo-1H-pirazol-3-ilo)-N-((S)-1-(4-fluorofenylo)etylo)-1Himidazo[4,5-c]pirydyno-6-amina
10
[180] Mieszaninę (S)-N 4-(5-cyklopropylo-1H-pirazol-3-ilo)-N 2-(1-(4fluorofenylo)etylo)pirydyno-2,4,5-triaminy (Metoda 88, 0,15 g, 0,43
15
EtOAc (30 ml). Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką
(10 ml) i osuszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto pod
obniżonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii
kolumnowej (EtOAc-MeOH = 40:1) uzyskując tytułowy związek jako białawą
substancję stałą (0,092 g, 60%).
20
1
H NMR (400 MHz) 12,75 (s, 1H), 8,39
(s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,08 (m, 2H), 6,90 (s, 1H), 6,89
(d, J=2,8 Hz, 1H), 6,26 (d, J=1,6 Hz, 1H), 5,00 (m, 1H), 1,96 (m, 1H),
1,42 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,02 (m, 2H), 0,76 (m, 2H). MS: Obliczono: 362;
53
Przykład 41
(2R)-2-(1-(5-Cyklopropylo-1H-pirazol-3-ilo)-1H-imidazo[4,5-c]pirydyn-6yloamino)-2-(4-fluorofenylo)etanol
[181] Mieszaninę (R)-2-(5-amino-4-(5-cyklopropylo-1H-pirazol-35
iloamino)pirydyn-2-yloamino)-2-(4-fluorofenylo)etanolu (Metoda 93, 0,14
g, 0,38 mmoli) i octanu formamidyny (0,079 g, 0,76 mmoli) w EtOH (5 ml)
EtOAc (30 ml). Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką (10 ml)
10
i osuszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym
(EtOAc-MeOH = 20:1) uzyskując tytułowy związek jako białawą substancję
stałą (0,22 g, 32%).
1
H NMR (400 MHz) 12,76 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,34
(s, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 6,92 (s, 1H), 6,72 (d, J=7,2 Hz,
15
1H), 6,25 (s, 1H), 4,92 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 1,97 (m, 1H), 1,02 (m,
2H), 0,77 (m, 2H). MS: Obliczono: 378; Znaleziono: [M+H]
+
379.
Przykład 42
6-(Aminometylo)-3-(5-cyklopropylo-1H-pirazol-3-ilo)-N-((S)-1-(420
fluorofenylo)etylo)-3H-benzo[d]imidazolo-5-amina
[182] Do 1-(5-cyklopropylo-1H-pirazol-3-ilo)-6-((S)-1-(4fluorofenylo)etyloamino)-1H-benzo[d]-imidazolo-5-karbonitrylu (Przykład
33, 1,25 g, 3,2 mmoli) i 10% palladu na węglu (0,69 g, 0,65 mmoli) w
MeOH (40 ml) dodano 15 kropli stęż. HCl. Mieszaninę reakcyjną poddano
25
działaniu wodoru o ciśnieniu 45 psi i wytrząsano przez 30 godzin.
Rozpuszczalnik usunięto. Pozostałość rozpuszczono w EtOAc (200 ml),
przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (50 ml) i osuszono nad
siarczanem sodu. Po usunięciu rozpuszczalnika, pozostałość oczyszczono
metodą chromatografii kolumnowej z odwróconymi fazami (5-50% CH3CN w
30
H2O) uzyskując tytułowy związek jako białawą substancję stałą (0,81 g,
61%).
1
H NMR (400 MHz) 12,65 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,36
(s, 1H), 7,11 (m, 2H), 6,91 (d, J=5,6 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,94 (s,
1H), 4,54 (m, 1H), 3,92 (s, 2H), 2,07-1,91 (m, 3H), 1,48 (d, J=6,4 Hz,
54
3H), 1,01 (m, 2H), 0,72 (m, 2H). MS: Obliczono: 390; Znaleziono: [M+H]+
391.
Przykład 43
5
N-((1-(5-Cyklopropylo-1H-pirazol-3-ilo)-6-((S)-1-(4fluorofenylo)etyloamino)-1H-benzolo[d]imidazol-5-ilo)metylo)acetamid
[183] Do kolby okrągłodennej dodano 6-(aminometylo)-3-(5-cyklopropylo1H-pirazol-3-ilo)-N-((S)-1-(4-fluorofenylo)etylo)-3H-benzo[d]imidazolo5-aminę (Przykład 42; 0,10 g, 0,256 mmoli) i żywicę TFP z naniesionym
10
kwasem octowym (1,0 mmol/g naładowania, 0,256 g, 0,256 mmoli) w
mieszaninie THF-DCM (1:1, 3 ml) w 0°C. Uzyskany roztwór mieszano
intensywnie w 0°C przez 1 godzinę i przesączono przez rurkę Jonesa.
Uzyskaną żywicę przemyto roztworem THF-DCM (1:1,3 x 5 ml). Po usunięciu
rozpuszczalnika, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii
15
kolumnowej (EtOAc-MeOH = 20:1) uzyskując tytułowy związek jako białawą
substancję stałą (0,083 g, 75%).
1
H NMR (400 MHz) 12,67 (s, 1H), 8,50
(m, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,39 (m, 3H), 7,11 (m, 2H), 6,73 (s, 1H), 6,09
(d, J=6,0 Hz, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,31 (m,
1H), 1,93 (m, 1H), 1,93 (s, 3h), 1,47 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,02 (m, 2H),
20
Przykład 44
1-(5-Cyklopropylo-1H-pirazol-3-ilo)-6-((S)-1-(4-fluorofenylo)etyloamino)-1H-benzo[d]imidazolo-4-karbonitryl
25
[184] Mieszaninę (S)-2-amino-3-(5-cyklopropylo-1H-pirazol-3-iloamino)5-(1-(4-fluorofenylo)etyloamino)benzonitrylu (Metoda 96, 3,95 g, 10
mmoli) i octanu formamidyny (2,2 g, 21 mmoli) w EtOH (50 ml) ogrzewano
we wrzeniu przez 36 godzin. Po ochłodzeniu, na mieszaninę reakcyjną
podziałano nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu
30
solanką (30 ml) i osuszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto
pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą
chromatografii kolumnowej (EtOAc) uzyskując tytułowy związek jako
białawą substancję stałą (1,05 g, 26%).
1
H NMR (400 MHz) 12,80 (s, 1H),
55
8,45 (s, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,31 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,00
(d, J=2,0 Hz, 1H), 6,75 (d, J=6,8 Hz, 1H), 6,22 (d, J=2,0 Hz, 1H), 4,58
(m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,44 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,03 (m, 2H), 0,75 (m,
2H). MS: Obliczono: 386; Znaleziono: [M+H]+ 387.
5
Przykład 45
1-(5-Cyklopropylo-1H-pirazol-3-ilo)-6-((S)-1-(4-fluorofenylo)etyloamino)-1H-benzo[d]imidazolo-4-karboksyamid
[185] Mieszaninę (S)-2-amino-3-(5-cyklopropylo-1H-pirazol-3-iloamino)10
5-(1-(4-fluorofenylo)-etyloamino)benzamidu (Metoda 100, 3,95 g, 10
mmoli) i octanu formamidyny (2,2 g, 21 mmoli) w EtOH
(50 ml) ogrzewano we wrzeniu przez 36 godzin. Po ochłodzeniu, na
15
solanką (30 ml) i osuszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto
pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą
chromatografii kolumnowej (EtOAc-MeOH = 30:1) uzyskując tytułowy
związek jako białawą substancję stałą (0,45 g, 11%).
1
H NMR (400 MHz)
12,79 (s, 1H), 9,00 (d, J=2,8 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,67 (d, J=2,8 Hz,
20
1H), 7,43 (m, 2H), 7,38 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,09 (m, 3H), 6,59 (d, J=6,4
Hz, 1H), 6,16 (d, J=1,6 Hz, 1H), 4,54 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,43 (d,
J=6,4 Hz, 3H), 1,02 (m, 2H), 0,76 (m, 2H). MS: Obliczono: 404;
25
Przykład 46
3-(5-Cyklopropylo-1H-pirazol-3-ilo)-4,6-difluoro-N-((S)-1-(4fluorofenylo)etylo)-3H-benzo[d]imidazolo-5-amina
[186] (S)-N 3-(5-Cyklopropylo-1H-pirazol-3-ilo)-2,6-difluoro-N 1-(1-(4fluorofenylo)etylo)benzeno-1,3,4-triaminę (Metoda 101, 0,278 g, 0,718
30
mmoli) i octan formamidyny (0,149 g, 1,44 mmoli) w EtOH (10 ml)
ogrzewano we wrzeniu przez 1 godzinę. Dodano nasycony roztwór
wodorowęglanu sodu (5 ml) i EtOAc (15 ml). Warstwę organiczną
oddzielono, przemyto solanką (3 ml) i osuszono nad siarczanem sodu.
Rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość
56
oczyszczono chromatograficznie (Hex-EtOAc = 1:1) uzyskując tytułowy
1
H NMR (400 MHz)
12,83 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,31 (d, J=11,2 Hz, 1H),
7,06 (t, J =8,8 Hz, 2H), 6,15 (s, 1H), 5,15 (d, J =10,4 Hz, 1H), 4,67
5
(m, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,46 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,00 (m, 2H), 0,76 (m,
Przykład 47
(2R)-2-(3-(5-Cyklopropylo-1H-pirazol-3-ilo)-4,6-difluoro-3H-
10
benzo[d]imidazol-5-iloamino)-2-(4-fluorofenylo)etanol
[187] (R)-2-(4-Amino-3-(5-cyklopropylo-1H-pirazol-3-iloamino)-2,6difluorofenyloamino)-2-(4-fluorofenylo)etanol (Metoda 104, 0,230 g,
0,57 mmoli) i octan formamidyny (0,119 g, 1,14 mmoli) w EtOH (10 ml)
ogrzewano we wrzeniu przez 1 godzinę. Dodano nasycony roztwór
15
wodorowęglanu sodu (5 ml) i EtOAc (15 ml). Warstwę organiczną
oddzielono, przemyto solanką (3 ml) i osuszono nad siarczanem sodu.
oczyszczono chromatograficznie (Hex-EtOAc = 1:1) uzyskując tytułowy
20
1
H NMR (400 MHz)
12,83 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,07 (t, J =8,8 Hz, 2H),
6,14 (s, 1H), 5,14 (d, J =9,6 Hz, 1H), 4,97 (t, J= 5,6 Hz, 1H), 4,62
(m, 1H), 3,64-3,74 (m, 2H), 1,97 (m, 1H), 1,00 (m, 2H), 0,76 (m, 2H).
25
Przykład 48
N-(1,3-Benzodioksol-5-ilometylo)-3-(5-cyklopropylo-1H-pirazol-3-ilo)3H-imidazo[4,5-b]pirydyno-5-amina
[188] Mieszaninę 6-chloro-N-(5-cyklopropylo-1H-pirazol-3-ilo)-3nitropirydyno-2-aminy (Metoda 77, 70 mg, 0,25 mmoli), piperonyloaminy
30
(54 mg, 0,36 mmoli), nasyconego NaHCO3 (0,5 ml), i bezwodnego 1,4dioksanu (0,5 ml) ogrzewano w 100°C przez 3 godziny. Mieszaninę
reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej i
rozpuszczalniki odparowano w Genevac. Na uzyskaną pozostałość
podziałano pyłem cynkowym (195 mg, 2,98 mmoli), kwasem mrówkowym (140
57
µL, 3,71 mmoli) i 1,4-dioksanem (0,5 ml) i uzyskaną mieszaninę ponownie
ogrzano do 100°C. Po 4 godzinach ogrzewania, mieszaninę reakcyjną
pozostawiono do ochłodzenia i lotne składniki odparowano stosując
Genevac. Na zatężoną mieszaninę reakcyjną podziałano MeOH (1 ml), DCM
5
(1 ml), i Na2 CO3 (125 mg). Mieszaninę tę pozostawiono do mieszania w
temperaturze pokojowej przez 45 minut, w którym to momencie całą
mieszaninę załadowano na szczyt krótkiej kolumny z żelem krzemionkowym
(~3 cm długości x 1,5 cm średnicy). Kolumnę przemyto MeOH (~15 ml) i
eluent zatężono w Genevac. Tytułowy związek otrzymano z pozostałości
10
przez krystalizację z CHCl3 /MeOH (7,2 mg).
1
H NMR (400 MHz) 0,65-0,76
(m, 2H), 0,99 (m, 2H), 1,96 (m, 1H), 4,41 (m, 2H), 5,94 (s, 2H), 6,45
(s, 1H), 6,52 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,83 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 7,35
(m, 1H), 7,71 (m, 2H), 8,27 (s, 1 H), 12,60 (s, 1H). MS: Obliczono:
15
Przykłady 49-54
związki zsyntetyzowano z odpowiedniej pirydyny.
Prz.
NMR/MS
SM
H NMR (400 MHz) 0,61-0,71
(m, 2H) 0,96 (m, 2H) 1,91
3-(5-Cyklopropylo-1H(m, 1H) 4,61 (m, 2H) 6,32
pirazol-3-ilo)-N-[3(s, 1H) 6,57 (m, 1H) 7,4949 (trifluorometylo)7,60 (m, 2H) 7,67 (m, 1H) Metoda 77
benzylo]-3H-imidazo[4,5- 7,71 (m, 1H) 7,76 (m, 1H)
b]pirydyno-5-amina
8,28 (s, 1H) 12,59 (s,
1
H NMR (400 MHz) 0,65 (m,
2H) 0,94-1,04 (m, 2H) 1,92
3-(5-Cyklopropylo-1H(m, 1H) 4,48 (m, 2H) 6,29
pirazol-3-ilo)-N-(3,4- (s, 1H) 6,55 (m, 1H) 7,19
50 difluorobenzylo)-3H(m, 1H) 7,33-7,40 (m, 1H) Metoda 77
imidazo[4,5-b]pirydyno- 7,46 (m, 1H) 7,75 (m, 1H)
5-amina
8,27 (s, 1H) 12,60 (s,
20
Związek
1
58
Prz.
Związek
3-(5-Cyklopropylo-1Hpirazol-3-ilo)-N-((1S)51 1-fenylopropylo)-3Himidazo[4,5-b]pirydyno5-amina
3-(5-Cyklopropylo-1Hpirazol-3-ilo)-N-[2-(1H52 indol-3-ilo)etylo]-3Himidazo[4,5-b]pirydyno5-amina
3-(5-Cyklopropylo-1Hpirazol-3-ilo)-N-(253 pirydyn-2-yloetylo)-3Himidazo[4,5-b]pirydyno5-amina
2-{[3-(5-Cyklopropylo1H-pirazol-3-ilo)-3H54 imidazo[4,5-b]pirydyn-5yl]amino}-1fenylopropan-1-ol
NMR/MS
H NMR (400 MHz) 0,75 (m,
2H) 0,92 (m, 3H) 1,06 (m,
2H) 1,72 (m, 1H) 1,84 (m,
1H) 1,92-2,03 (m, 1H) 4,74
(m, 1H) 6,34 (s, 1H) 6,58
(m, 1H) 7,18 (m, 2H) 7,247,33 (m, 3H) 7,34-7,41 (m,
12H) 7,69 (m, 1H) 8,24 (s,
1H), 12,60 (s, 1H). MS:
Obliczono: 358;
1
H NMR (400 MHz) 0,61-0,69
(m, 2H) 0,84-0,94 (m, 2H)
1,90 (m, 1H) 3,00 (m, 2H)
3,60 (s, 2H) 6,48 (m, 1H)
6,64 (s, 1H) 6,94 (m, 1H)
7,05 (m, 1H) 7,18 (s, 1H)
7,33 (m, 1H) 7,53 (m, 1H)
7,71 (m, 1H) 8,22 s, 1H)
10,82 (s, 1H) 12,60 (s,
1
H NMR (400 MHz) 0,73 (m,
2H) 0,92-1,02 (m, 2H) 1,97
(m, 1H) 3,02-3,11 (m, 2H)
3,62-3,72 (m, 2H) 6,47 (m,
1H) 6,70 (s, 1H) 6,94-7,03
(m, 1H) 7,22 (m, 1H) 7,29
(m, 1H) 7,67-7,77 (m, 2H)
8,31 (s, 1H) 8,53 (m, 1H)
12,64 (s, 1H). MS:
Obliczono: 345;
1
H NMR (400 MHz) 0,77 (m,
2H) 0,94 (d, J=6,8 Hz,
34H) 1,03 (m, 2H) 1,982,09 (m, 1H) 4,20 (m, 1H)
4,89-4,99 (m, 1H) 5,30 (m,
1H) 6,57 (m, 1H) 6,62 (s,
1H) 6,77 (m, 1H) 7,21 (m,
2H) 7,33 (m, 2H) 7,38-7,47
(m, 1H) 7,72 (m, 1H) 8,25
(s, 1H) 12,69 (s, 1H). MS:
Obliczono: 374;
1
SM
Metoda 77
Metoda 77
Metoda 77
Metoda 77
59
Wytwarzanie substancji wyjściowych:
Metoda 1
(R)-2-[4-(5-Cyklopropylo-1H-pirazol-3-iloamino)-6-metylo-55
nitropirymidyn-2-yloamino]-2-(4-fluorofenylo)etanol
[190] Roztwór 2-chloro-N-(5-cyklopropylo-1H-pirazol-3-ilo)-6-metylo-5nitropirymidyno-4-aminy (Metoda 75; 1,0 g, 3,4 mmoli), DIEA (0,57 g,
4,4 mmoli) i (R)-2-amino-2-(4-fluorofenylo)etanolu (0,58 g, 3,7 mmoli)
w n-BuOH (15 ml) ogrzewano do 60°C przez 2 godziny. Mieszaninę
10
reakcyjną następnie ochłodzono do 25°C, zatężono i podziałano na nią
heksanem. Uzyskaną substancję stałą zebrano przez sączenie uzyskując
tytułowy związek (1,3 g, 93%). MS: Obliczono: 413; Znaleziono: [M+H]+
414.
15
Metody 2-7
[191] Postępując według procedury podobnej do metody 1, następujące
związki zsyntetyzowano z 2-chloro-N-(5-cyklopropylo-1H-pirazol-3-ilo)5-nitropirymidyno-4-aminy (Metoda 76) lub 2-chloro-N-(5-izopropoksy-1Hpirazol-3-ilo)-5-nitropirymidyno-4-aminy (Metoda 87) i odpowiedniej
20
aminy.
Met.
NMR/MS
0,62
(m,
2H),
0,95 (m, 2H),
N4-(5-Cyklopropylo-1H1,49 (m, 3H), 1,90 (m, 1H),
pirazol-3-ilo)-N25,12 (m, 1H), 6,13 (s, 1H),
[(1S)-1-(42
7,15 (m, 2H), 7,37 (m, 2H),
fluorofenylo)-etylo]8,97 (s, 1H), 10,40 (s, 1H).
5-nitropirymidynoMS: Obliczono: 383;
2,4-diamina
Znaleziono: [M+H]+ 384,17
0,68 (m, 2H), 0,98 (m, 2H),
1,93 (m, 3H), 3,67 (m, 2H),
(2R)-2-({4-[(5Cyklopropylo-1H5,02 (m, 1H), 6,20 (s, 1H),
pirazol-3-ilo)amino]- 7,19 (m, 2H), 7,37 (m, 2H),
3
5-nitropirymidyn-2- 8,97 (s, 1H), 10,40 (s, 1H),
ylo}amino)-2-(412,36 (br s, 1H). MS:
fluorofenylo)etanol Obliczono: 399; Znaleziono:
[M+H]+ 400,20
25
Produkt
Amina
[(1S)-1-(4Fluorofenylo)
-etylo]-amina
(2R)-2-amino2-(4fluorofenylo)
etanol
60
Met.
4
5
6
7
Produkt
NMR/MS
Amina
0,68
(m,
2H),
0,80
(m,
2H),
pirazol-3-ilo)-N2-(46,05 (s, 1H), 7,09 (m, 2H),
(4-fluorofluorobenzylo)-57,30 (m, 2H), 8,97 (s, 1H),
benzylo)amina
nitropirymidyno-2,410,40 (s, 1H), MS: Obliczono:
diamina
369; Znaleziono: [M+H]+ 370,16
0,63 (m, 2H), 0,95 (m, 2H),
pirazol-3-ilo)-N2[(1R)-1-(45,11 (m, 1H), 6,14 (s, 1H),
[(1R)-1-(4fluorofenylo)
7,15 (m, 2H), 7,37 (m, 2H),
fluorofenylo)-etylo]8,97 (s, 1H), 10,40 (s, 1H). etylo]-amina
5-nitropirymidynoMS: Obliczono: 383;
2,4-diamina
(R)-2-(4Fluorofenylo)-2-(4(R)-2-amino(5-metylo-1H-pirazol- MS: Obliczono: 373;
2-(4-fluoro3-iloamino)-5Znaleziono: [M+H]+ 374
fenylo)nitropirymidyn-2etanol
yloamino)etanol
(400 MHz) 12,23, 11,99 i 11,69
(s, 1H), 10,52, 10,48 i 10,37
(s, 1H), 9,15 i 9,97 (d, J=7,2
2
(S)-N -(1-(4Hz, 1H), 8,99 (s, 1H), 7,45Fluorofenylo)etylo)-N 7,31 (m, 2H), 7,20-7,08 (m,
(S)-1-(44
-(5-izopropoksy-1H- 2H), 5,99, 5,85 i 5,77 (s,
fluorofenylo)
pirazol-3-ilo)-51H), 5,28, 5,18 i 5,08 (m,
-etyloamina
nitropirymidyno-2,4- 1H), 4,70, 4,63 i 4,32 (m,
diamina
1H), 1,50 (d, J=6,8 Hz, 3H),
1,34-1,23 (m, 6H). MS:
[M+H]+ 402.
Metoda 8
(S)-N 4-(5-Cyklopropylo-1H-pirazol-3-ilo)-N 2-[1-(4-fluorofenylo)etylo]pirymidyno-2,4,5-triamina
5
[192] Do zawiesiny (S)-N 4-(5-cyklopropylo-1H-pirazol-3-ilo)-N 2-[1-(4fluorofenylo)etylo]-5-nitropirymidyno-2,4-diaminy (Metoda 9; 0,8 g, 2,0
mmoli) i pyłu cynkowego (0,7 g, 10,0 mmoli) w MeOH:THF (1:1, 50 ml)
powoli dodano nasycony roztwór NH4 Cl (10 ml) w 25 °C. Po
3 godzinach, na mieszaninę reakcyjną podziałano nasyconym wodnym
10
roztworem NH4 OAc (40 ml) i pozostawiono do mieszania przez 30 minut.
Mieszaninę reakcyjną następnie przesączono przez warstwę celitu z EtOAc
(100 ml) i uzyskaną warstwę wodną wyekstrahowano EtOAc
61
(2 x 100 ml), osuszono, przesączono i zatężono uzyskując tytułowy
związek (0,04 g, 5%). MS: Obliczono: 353; Znaleziono: [M+H]+ 354.
Metoda 9
5
(S)-N4-(5-Cyklopropylo-1H-pirazol-3-ilo)-N2-[1-(4-fluorofenylo)-etylo]5-nitropirymidyno-2,4-diamina
[193] Mieszaninę 2-chloro-N-(5-cyklopropylo-1H-pirazol-3-ilo)-5nitropirymidyno-4-aminy (Metoda 76; 1,0 g, 3,6 mmoli), (S)-1-(4fluorofenylo)etanoaminy (0,5 g, 3,6 mmoli) i DIEA (0,6 g, 4,6 mmoli) w
10
n-BuOH (15 ml) mieszano w 25°C przez 1 godzinę i następnie zatężono.
Uzyskany olej oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (DCM:MeOH =
50:1) uzyskując tytułowy związek (0,8 g, 60%). MS: Obliczono: 383;
15
Metoda 10
6-(5-Cyklopropylo-1H-pirazol-3-iloamino)-2-[1-(4-fluorofenylo)etyloamino]-5-nitronyrimidyno-4-karboksylan (S)-etylu
[194] Roztwór 2-chloro-6-(5-cyklopropylo-1H-pirazol-3-iloamino)-5nitropirymidyno-4-karboksylanu etylu (Metoda 11; 1,0 g, 2,8 mmoli) i
20
(S)-1-(4-fluorofenylo)etanaminy (0,43 g, 3,1 mmoli) w EtOH (20 ml)
mieszano w 25°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono,
podziałano na nią wodą (50 ml), wyekstrahowano DCM (3 x 50 ml),
osuszono, przesączono i zatężono. Pozostałość następnie oczyszczono
25
związek (0,7 g, 53%). MS: Obliczono: 455; Znaleziono: [M+H]+ 456.
Metoda 11
2-Chloro-6-(5-cyklopropylo-1H-pirazol-3-iloamino)-5-nitropirymidyno-4karboksylan etylu
30
[195] Do roztworu 2,6-dichloro-5-nitropirymidyno-4-karboksylanu etylu
(1,0 g, 3,80 mmoli) w THF (20 ml) powoli dodano 5-cyklopropylo-1Hpirazolo-3-aminę (0,48g, 3,85 mmoli) w THF (5 ml) w 0°C. Mieszaninę
reakcyjną mieszano w 0°C przez 10 minut, podziałano wodą (50 ml) i
następnie wyekstrahowano DCM (3 x 50 ml), osuszono, przesączono i
62
zatężono uzyskując tytułowy związek (1,2 g). MS: Obliczono: 352;
Metoda 12
5
(S)-N2-(5-Cyklopropylo-1H-pirazol-3-ilo)-N6-[1-(4-fluorofenylo)-etylo]3-nitropirydyno-2,6-diamina
[196] Mieszaninę 6-chloro-N-(5-cyklopropylo-1H-pirazol-3-ilo)-3nitropirydyno-2-aminy (Metoda 77; 0,30 g, 1,07 mmoli), (S)-1-(4fluorofenylo)etyloaminy (0,23 g, 1,61 mmoli) i DIEA (0,23 ml, 1,34
10
mmoli) w n-BuOH (5 ml) ogrzewano w zatopionej rurce w 165°C przez 18
godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość
oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (heksan:EtOAc = 1:1)
uzyskując tytułowy związek jako żółtą substancję stałą (0,41 g, 99%).
NMR (400 MHz) 12,22 (s, 1H), 10,98 (s, 1H), 8,70 (d, J=7,2 Hz, 1H),
15
8,10 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 6,22 (d, J=9,2 Hz,
1H), 6,17 (s, 1H), 5,27 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,52 (d, J=6,4 Hz, 3H),
0,95 (m, 2H), 0,64 (m 2H). MS: Obliczono: 382; Znaleziono: [M+H]+ 383.
Metody 13-15
20
związki zsyntetyzowano z 6-chloro-N-(5-cyklopropylo-1H-pirazol-3-ilo)3-nitropirydyno-2-aminy (Metoda 77) i odpowiedniej aminy.
Met.
NMR/MS
Amina
(400 MHz) 12,24 (s, 1H), 10,98
(s, 1H), 8,29 (br, 1H), 8,11 (d,
6
N -(4J=9,2 Hz, 1H), 7,36 (m, 2H),
Fluorobenzylo)-N27,18 (m, 2H), 6,20 (d, J=9,6 Hz, (4-fluoro(5-cyklopropylo13
benzylo)1 H), 6,19 (s, 1H), 4,66 (d,
1H-pirazol-3-ilo)amina
J=5,2 Hz, 2H), 1,79 (m, 1H),
3-nitropirydyno0,86 (m, 2H), 0,45 (m, 2H). MS:
2,6-diamina
[M+H]+ 369
25
30
Produkt
63
Met.
Produkt
NMR/MS
Amina
(400 MHz) 12,21 (s, 1H), 10,97
(R)-2-[6-(5(s, 1H), 8,74 (d, J=7,6 Hz, 1H),
Cyklopropylo-1H- 8,09 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,38 (m,
pirazol-32H), 7,18 (m, 2H), 6,31 (d,
(R)-2-aminoiloamino)-5J=9,2 Hz, 1H), 6,20 (s, 1H),
2-(4-fluoro14
nitropirydyn-25,21 (d, J=5,6 Hz, 1H), 5,09 (t, fenylo)yloamino]-2-(4J=5,2 Hz, 1H), 3,64-3,75 (m,
etanol
fluorofenylo)etano 2H), 1,91 (m, 1H), 0,98 (m, 2H),
l
0,66 (m, 2H). MS: Obliczono:
(400 MHz) 12,02 (s, 1H), 10,95
2-[6-(5(s, 1H), 8,07 (d, J=9,2 Hz, 1
Cyklopropylo-1HH), 7,93 (s, 1H), 7,35 (m, 2H), 2-amino-2-(4pirazol-37,14 (m, 2H), 6,48 (d, J=9,2 Hz, fluoroiloamino)-515
1H), 5,04 (s, 1H), 4,81 (s, 2H), fenylo)nitropirydyn-24,04 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 1,68 propano-1,3yloamino]-2-(4(m, 1H), 0,90 (m, 2H), 0,51 (m, diol
fluorofenylo)2H). MS: Obliczono: 428;
propano-1,3-diol
Metoda 16
(S)-3-Chloro-N6-(5-cyklopropylo-1H-pirazol-3-ilo)-N2-[1-(4fluorofenylo)etylo]-5-nitropirydyno-2,6-diamina
5
[198] Mieszaninę 5,6-chloro-N-(5-cyklopropylo-1H-pirazol-3-ilo)-3nitropirydyno-2-aminy (Metoda 79; 0,26 g, 0,83 mmoli), (S)-1-(4fluorofenylo)etyloaminy (0,17 g, 1,25 mmoli) i DIEA (0,22 ml, 1,25
godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość
10
uzyskując (S)-3-chloro-N6-(5-cyklopropylo-1H-pirazol-3-ilo)-N 2-(1-(4fluorofenylo)etylo)-5-nitropirydyno-2,6-diaminę jako żółtą substancję
(s, 1H), 8,24 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 6,11 (s,
15
1H), 5,42 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,60 (d, J=7,2 Hz, 3H), 0,95 (m, 2H),
Metody 17-25
20
związki zsyntetyzowano z odpowiedniej substancji wyjściowej i aminy.
64
Met.
Produkt
N2-(4Fluorobenzylo)-3chloro-N6-(517 cyklopropylo-1Hpirazol-3-ilo)-5nitropirydyno-2,6diamina
(R)-2-[3-Chloro-6(5-cyklopropylo-1Hpirazol-318 iloamino)-5nitropirydyn-2yloamino]-2-(4fluorofenylo)etanol
(2R)-2-({3-Chloro6-[(5-metylo-1Hpirazol-3ilo)amino]-519
nitropirydyn-2ylo}amino)-2-(4fluorofenylo)etanol
(S)-N 2-(5-Izopropoksy-1Hpirazol-3-ilo)-320 nitro-N 6-(1(pirydyn-2ylo)etylo)pirydyno2,6-diamina
5
NMR/MS
(400 MHz) 12,29 (s, 1H),
10,73 (s, 1H), 8,70 (t,
J=6,0 Hz, 1H), 8,12 (b,
1H), 7,30 (m, 2H), 7,16 (m,
2H), 6,02 (s, 1H), 4,71 (d,
J=6,0 Hz, 2H), 1,77 (m,
1H), 0,86 (m, 2H), 0,41 (m,
(400 MHz) 12,27 (s, 1H),
10,70 (s, 1H), 8,29 (d,
J=1,6 Hz, 1H), 8,03 (d,
J=7,6 Hz, 1H), 7,39 (m,
2H), 7,14 (m, 2H), 6,15 (s,
1H), 5,31 (m, 1H), 5,13 (t,
J=4,8 Hz, 1H), 3,32-3,86
(m, 2H), 1,92 (m, 1H), 0,98
(m, 2H), 0,68 (m, 2H). MS:
[M+H]+ 433.
(400 MHz) 12,23 (s, 1H),
10,69 (s, 1H), 8,30 (s,
1H), 8,00 (d, J=7,6 Hz,
1H), 7,41 (m 2H), 7,17 (m,
2H), 6,12-5,26 (m, 1H),
5,13 (t, J=5,2 Hz, 1H),
3,73-3,86 (m, 2H), 2,25 (s,
Znaleziono: [M+H]+ 407
(400 MHz) 12,10, 12,05 i
11,84 (s, 1H), 10,96, 10,94
i 10,74 (s, 1H), 9,09, 8,88
i 8,83 (d, J=7,6 Hz, 1H),
8,56 i 8,53 (m, 1H), 8,15 i
8,11 (d, J=9,6 Hz, 1H),
7,77 (m, 1H), 7,33 (m, 1H),
7,28 (m, 1H), 6,28 i 6,07
(d, J=9,6 Hz, 1H), 5,99 i
5,83 (s, 1H), 5,78 i 5,77
(s, 1H), 5,35, 5,26 i 4,92
(m, 1H), 4,69, 4,68 i 4,50
(m, 1H), 1,55 (d, J=6,8 Hz,
3H), 1,36 i 1,28 (m, 6H).
MS: Obliczono: 383;
SM
Amina 2
(4-fluoroMetoda
fenylo)79
metanoamina
5-cykloMetoda propylo-1Hpirazolo-380
amina
5-metyloMetoda 1H80
pirazolo-3amina
(S)-1Metoda (pirydyn-295
ylo)etyloamina
65
Met.
NMR/MS
(400 MHz) 12,09, 12,05 i
11,64 (s, 1H), 10,94, 10,87
i 10,72 (s, 1H), 8,98, 8,76
i 8,70 (d, J=7,6 Hz, 1H),
(S)-N 6-(1-(48,16 i 8,11 (d, J=9,6 Hz,
Fluorofenylo)1H),
7,45, 7,39 i 7,34 (m,
etylo)-N 2-(52H), 7,15 (m, 2H), 6,24 i
21 izopropoksy-1H6,04 (d, J=9,6 Hz, 1H),
pirazol-3-ilo)-36,03, 5,88 i 5,76 (s, 1H),
nitropirydyno-2,65,32, 5,21 i 4,89 (m, 1H),
diamina
4,71, 4,59 i 4,27 (m, 1H),
1,52 (m, 3H), 1,26 (m, 6H).
MS: Obliczono: 400;
(400 MHz) 12,12, 12,10 i
11,61 (s, 1H), 10,94, 10,87
i 10,74 (s, 1H), 9,05, 8,82
i 8,73 (d, J=7,2 Hz, 1H),
(R)-2-(48,15 i 8,11 (d, J=9,2 Hz,
Fluorofenylo)-2-(6- 1H), 7,45, 7,38 i 7,32 (m,
(5-izopropoksy-1H- 2H), 7,15 (m, 2H), 6,32 i
22 pirazol-36,07 (d, J=9,2 Hz, 1H),
iloamino)-55,90, 5,83 i 5,79 (s, 1H),
nitropirydyn-25,32, 5,21 i 4,89 (m, 1H),
5,23 (m, 1H), 5,12 (m, 1H),
yloamino)etanol
4,78, 4,64 i 4,37 (m, 1H),
4,69 (m, 2H), 1,30 (m, 6H).
MS: Obliczono: 416;
(400 MHz) 12,16 i 11,72 (s,
1H), 10,64 i 10,58 (s, 1H),
(S)-3-Chloro-N2-(18,30 (m, 2H), 7,33 i 7,31
(4-fluoro(m, 2H), 7,16 i 7,08 (m,
fenylo)etylo)-N6-(52H), 5,81 i 5,71 (s, 1H),
23 izopropoksy-1H5,48 i 5,33 (m, 1H), 4,60 i
pirazol-3-ilo)-54,21 (m, 1H), 1,61 i 1,57
nitropirydyno-2,6(d, J=6,8 Hz, 3H), 1,26 (m,
diamina
5
10
Produkt
SM
Amina 2
(S)-1-(4Metoda fluoro95
fenylo)etyloamina
(R)-2Metoda amino-2-(495
fluorofenylo)etanol
(S)-1-(4Metoda fluoro81 1 fenylo)etyloamina
66
Met.
Produkt
NMR/MS
(400 MHz) 12,24 (s, 1H),
11,01 (s, 1H), 8,30 (d,
J=7,2 Hz, 1H), 8,56 (m,
2
1H), 8,10 (d, J=9,6 Hz,
(S)-N -(5Cyklopropylo-1H1H), 7,76 (m, 1H), 7,32 (d,
pirazol-3-ilo)-3- J=8,0 Hz, 1H), 7,28 (m, 1
24 nitro-N 6-(1H), 6,28 (d, J=9,2 Hz, 1H),
6,15 (s, 1H), 5,28 (m, 1H),
(pirydyn-2ylo)etylo)pirydyno- 1,85 (m, 1H), 1,54 (d,
2,6-diamina
J=6,8 Hz, 3H), 0,97 (m,
2H), 0,84 (m, 2H). MS:
[M+H]+ 366.
(400 MHz) 12,18 (s, 1H),
10,96 (s, 1H), 9,05, 8,79
(d, J= 7,2 Hz, 1H), 8,09
(R)-2-(4(d, J=9,2 Hz, 1H), 7,39 (m,
Fluorofenylo)-2-(62H), 7,18 (m, 2H), 6,33 (d,
(5-metylo-1H-pi25
J=9,6 Hz, 1H), 6,19 (s,
razol-3-iloamino)1H), 5,17 (m, 1H), 5,11 (t,
5-nitropirydyn-2J=5,6 Hz, 1H), 3,68 (m,
yloamino)etanol
2H), 2,24 (s, 3H). MS:
[M+H]+ 373.
SM
Amina 2
(S)-1Metoda (pirydyn-277
ylo)etyloamina
(R)-2amino-2-(4Metoda
fluoro78
fenylo)etanol
Metoda 26
(S)-N3-(5-Cyklopropylo-1H-pirazol-3-ilo)-N1-[1-(4-fluorofenylo)etylo]-4nitrobenzeno-1,3-diamina
5
[200] Mieszaninę 5-cyklopropylo-N-(5-fluoro-2-nitrofenylo)-1H-pirazolo3-aminy (Metoda 82; 0,27 g, 1,03 mmoli), (S)-1-(4-fluoro-fenylo)etyloaminy (0,72 g, 5,15 mmoli) i DIEA (0,27 ml, 1,54 mmoli) w n-BuOH
(5 ml) ogrzewano w zatopionej rurce w 230°C przez 23 godziny.
10
NMR (400 MHz) 12,25 (s, 1 H), 10,14 (s, 1H), 7,87 (d, J=9,6 Hz, 1H),
7,76 (d, J=6,4 Hz, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 6,68 (s, 1H), 6,22
(d, J=8,4 Hz, 1H), 5,60 (br, 1H), 4,57 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 1,44 (d,
15
J=6,8 Hz, 3H), 0,98 (m, 2H), 0,70 (m 2H). MS: Obliczono: 381;
67
Metody 27-31
związki zsyntetyzowano z odpowiednich substancji wyjściowych.
Met.
Produkt
(R)-2-[3-(5Cyklopropylo-1Hpirazol-3-iloamino)27
4-nitrofenyloamino]2-(4fluorofenylo)etanol
N 1-(4-Fluorobenzylo)-N 3-(5-cyklopropylo-1H-pirazol28
3-ilo)-4nitrobenzeno-1,3diamina
NMR/MS
SM
(400 MHz) 12,25 (s, 1H),
10,14 (s, 1H), 7,87 (d,
J=9,6 Hz, 1H), 7,72 (d,
J=6,8 Hz, 1H), 7,35 (m, 2H),
7,15 (m, 2H), 6,74 (br, 1
H), 6,27 (br, 1H), 5,62 (br, Metoda
1H), 5,03 (t, J=5,6 Hz, 1H), 82
4,46 (m, 1H), 3,62 (t, J=5,6
Hz, 2H), 1,89 (m, 1H), 0,97
(m, 2H), 0,71 (m 2H). MS:
[M+H]+ 398.
(400 MHz) 12,26 (s, 1H),
10,22 (s, 1H), 7,91 (d,
J=9,2 Hz, 1H), 7,86 (t,
J=5,6 Hz, 1H), 7,36 (m, 2H),
7,17 (m, 2H), 6,90 (s, 1 H),
Metoda
6,24 (d, J=9,6 Hz, 1H), 5,70
82
(s, 1H), 4,44 (d, J=5,6 Hz,
2H), 1,87 (m, 1H), 0,94 (m,
2H), 0,69 (m 2H). MS:
[M+H]+ 368.
(S)-N 1-[1-(4Fluorofenylo)etylo]N 3-(5-izopropoksy- MS: Obliczono: 399;
Metoda
29
1H-pirazol-3-ilo)-4- Znaleziono: [M+H]+ 400.
83
nitrobenzeno-1,3diamina
(400 MHz) 12,28 (s,1H),
10,18 (b, 1H), 8,54 (s, 1H),
7,89 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,84
(S)-N3-(5(d, J=6,0 Hz, 1H), 7,77 (m,
Cyklopropylo-1H2H), 7,34 (d, J=8,0 Hz, 1H),
pirazol-3-ilo)-47,28 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), Metoda
30 nitro-N 1-(16,24 (m, 1H), 5,60 (m, 1H), 82
(pirydyn-2-ylo)4,60 (m, 1H), 1,89 (m, 1H),
etylo)benzeno-1,31,49 (d, J=6,4 Hz, 3H), 0,97
diamina
(m, 2H), 0,73 (m 2H). MS:
[M+H]+ 365.
5
Amina
(R)-2amino-2(4fluorofenylo)etanol
(4-fluorofenylo)-metanamina
(S)-1-(4fluorofenylo)etyloamin
a
(S)-1(pirydyn2-ylo)etyloamin
a
68
Met.
Produkt
NMR/MS
SM
(400 MHz) 12,22 (s, 1H),
10,15 (s, 1H), 7,87 (d,
(R)-2-(4J=9,6 Hz, 1H), 7,75 (d,
Fluorofenylo)-2-(3- J=6,0 Hz, 1H), 7,36 (m, 2H),
7,17 (m, 2H), 6,67 (b, 1H),
(5-metylo-1HMetoda
31 pirazol-3-iloamino)- 6,28 (m, 1H), 5,53 (m, 1H),
84
45,06 (t, J=5,6 Hz, 1H), 4,45
nitrofenyloamino)eta (m, 1H), 3,62 (t, J=5,6 Hz,
nol
2H), 2,23 (s, 3H). MS:
[M+H]+ 372.
Amina
(R)-2amino-2(4fluorofenylo)etanol
Metoda 32
(S)-4-(5-Cyklopropylo-1H-pirazol-3-iloamino)-2-[1-(4fluorofenylo)etyloamino]-5-nitrobenzonitryl
5
[202] Mieszaninę 4-(5-cyklopropylo-1H-pirazol-3-iloamino)-2-fluoro-5nitrobenzonitrylu (Metoda 33; 3,0 g, 10,4 mmoli), (S)-1-(4-fluorofenylo)etyloaminy (1,60 g, 11,5 mmoli) i DIEA (2,3 ml, 13,1 mmoli) w nBuOH (20 ml) ogrzewano w zatopionej rurce w 230°C przez 2 godziny.
10
NMR (400 MHz) 12,41 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,44 (m, 2H),
7,38 (d , J=6,4 Hz, 1H), 7,13 (m, 2H), 6,95 (s, 1H), 5,68 (s, 1H), 4,56
(m, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,55 (d, J=6,8 Hz, 3H), 0,96 (m, 2H), 0,72 (m
15
Metoda 33
4-(5-Cyklopropylo-1H-pirazol-3-iloamino)-2-fluoro-5-nitrobenzonitryl
[203] Do roztworu 2,4-difluoro-5-nitrobenzonitrylu (Metoda 34, 5,0 g,
20
27 mmoli) i DIEA (5,4 ml, 31 mmoli) w THF (20 ml) dodano kroplami
roztwór 5-cyklopropylo-1H-pirazolo-3-aminy (3,2 g, 26 mmoli) w THF (5
ml) w 0°C. Po dodaniu, mieszaninę reakcyjną mieszano w 25°C przez 1
godzinę. Rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem i uzyskaną
pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej
25
(heksan: EtOAc = 3:1) uzyskując tytułowy związek jako żółtą substancję
69
(d, J=7,2 Hz, 1H), 8,10 (d, J= 13,6 Hz, 1H), 6,02 (s, 1H), 1,91 (m,
1H), 0,97 (m, 2H), 0,72 (m, 2H). MS: Obliczono: 287; Znaleziono: [M+H]+
288.
5
Metoda 34
2,4-Difluoro-5-nitrobenzonitryl
[204] Azotan potasu (16,4 g, 147,4 mmoli) dodano do stężonego H2 SO4 (85
ml, 1582 mmoli) w 0°C, a następnie powoli dodano 2,4-difluorobenzonitryl (11,0 g, 79,1 mmoli). Zawiesinę mieszano w tej temperaturze
10
przez dalsze 4 godziny i szybko zgaszono lodem/wodą (800 ml). Uzyskaną
substancję stałą zebrano przez sączenie i osuszono uzyskując tytułowy
związek (13,8 g, 95%) jako białą substancję stałą. NMR (400 MHz, CDCl3)
8,48 (m, 1H), 7,24 (m, 1H).
15
Metoda 35
związki zsyntetyzowano z 4-(5-cyklopropylo-1H-pirazol-3-iloamino)-2fluoro-5-nitrobenzonitrylu (Metoda 33) i odpowiedniej aminy.
Met.
Produkt
NMR/MS
Amina 2
(400 MHz) 12,40 (s, 1H), 9,95
(s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,41
(R)-4-(5-Cyklopropylo- (m, 1H), 7,12 (m, 4H), 6,93
1H-pirazol-3(s, 1H), 5,64 (s, 1H), 5,24 (R)-2-aminoiloamino)-2-[1-(4(t, J=5,2 Hz, 1H), 4,47 (m, 2-(4-fluoro35
fluorofenylo)-21H), 3,75 (m, 1H), 3,69 (m, fenylo)hydroksy etyloamino]- 1H), 1,91 (m, 1H), 0,99 (m, etanol
5-nitrobenzo-nitryl
2H), 0,71 (m, 2H). MS:
[M+H]+ 423.
20
Metoda 36
(S)-N 3-(5-Cyklopropylo-1H-pirazol-3-ilo)-2-fluoro-N 1-[1-(4fluorofenylo)etylo]-4-nitrobenzeno-1,3-diamina
[206] Mieszaninę 5-cyklopropylo-N-(2,3-difluoro-6-nitrofenylo)-1H25
pirazolo-3-aminy (Metoda 85; 0,400 g, 1,43 mmoli), (S)-1-(4-fluorofenylo)etyloaminy (0,209 g, 1,50 mmoli) i DIEA (0,373 ml, 2,14 mmoli) w
n-BuOH (3 ml) ogrzewano w zatopionej rurce w 160°C przez 8 godzin.
70
uzyskując tytułowy związek jako pomarańczową substancję stałą (0,40 g,
70%). NMR (400 MHz) 11,95 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 7,72 (d, J=9,2 Hz,
5
1H), 7,43 (t, J= 7,0 Hz, 2H), 7,25 (d, J= 6,4 Hz, 1H), 7,15 (t, J=8,8
Hz, 2H), 6,26 (t, J= 8,6 Hz, 1H), 5,63 (s, 1H), 4,78 (m, 1H), 1,84 (m,
1H), 1,48 (d, J=6,8 Hz, 3H), 0,91 (m, 2H), 0,66 (m, 2H). MS: Obliczono:
10
Metoda 37
[207] Postępując według procedury podobnej do metody 36, następujący
związek zsyntetyzowano z 5-cyklopropylo-N-(2,3-difluoro-6-nitrofenylo)1H-pirazolo-3-aminy (Metoda 85) i odpowiedniej aminy.
Met.
37
Produkt
NMR/MS
(400 MHz) 11,95 (s, 1H),
8,74 (s, 1H), 7,72 (d,
J=9,6 Hz, 1H), 7,42 (m,
(R)-2-[3-(52H), 7,15 (t, J=8,8 Hz,
Cyklopropylo-1H2H), 7,02 (d, J=4,4 Hz,
pirazol-31H), 6,23 (t, J=8,6 Hz,
iloamino)-2-fluoro- 1H), 5,63 (s, 1H), 5,04
(t, J 5,8 Hz, 1H), 4,65
4-nitrofenyloamino]-2-(4(m, 1H), 3,61-3,74 (m,
fluorofenylo)etanol 2H), 1,84 (m, 1H), 0,91
(m, 2H), 0,66 (m, 2H). MS:
Obliczono: 415;
Amina 2
(R)-2-amino-2(4-fluorofenylo)etanol
15
Metoda 38
(S)-N1-(5-Cyklopropylo-1H-pirazol-3-ilo)-4-fluoro-N3-[1-(4fluorofenylo)etylo]-6-nitrobenzeno-1,3-diamina
[208] Mieszaninę 5-cyklopropylo-N-(4,5-difluoro-2-nitrofenylo)-1H20
pirazolo-3-aminy (Metoda 86; 0,300 g, 1,07 mmoli), (S)-1-(4-fluorofenylo)etyloaminy (0,164 g, 1,18 mmoli) i DIEA (0,280 ml, 1,61 mmoli) w
n-BuOH (2 ml) ogrzewano w zatopionej rurce w 160°C przez 16 godzin.
25
uzyskując tytułowy związek jako pomarańczową substancję stałą (0,360 g,
71
84%). NMR (400 MHz) 12,29 (s, 1H), 10,14 (s, 1H), 7,75 (d, J= 12,8 Hz,
1H), 7,63 (d, J=6,4 Hz, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,14 (t, J=8,8 Hz, 2H), 7,00
(d, J=8,0 Hz, 1H), 5,63 (s, 1H), 4,55 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,52 (d,
J=6,8 Hz, 3H), 0,98 (m, 2H), 0,71 (m, 2H). MS: Obliczono: 399;
5
Metoda 39
związki zsyntetyzowano z 5-cyklopropylo-N-(4,5-difluoro-2-nitrofenylo)-
10
1H-pirazolo-3-aminy (Metoda 86) i odpowiedniej aminy.
Met.
Produkt
NMR/MS
Amina
(400 MHz) 12,29 (s, 1H), 10,13
(s, 1H), 7,77 (d, J=12,8 Hz,
(R)-2-[5-(51H), 7,41 (m, J=6,4 Hz, 3H),
Cyklopropylo-1H7,15 (t, J=8,8 Hz, 2H), 7,04
pirazol-3-iloamino)- (d, J=8,0 Hz, 1H), 5,60 (s,
(R)-2-amino39 2-fluoro-42-(4-fluoro1H), 5,08 (t, J=5,8 Hz, 1H),
fenylo)etanol
nitrofenylo-amino]- 4,45 (m, 1H), 3,62-3,80 (m,
2-(4-fluoro2H), 1,90 (m, 1H), 0,98 (m,
fenylo)etanol
2H), 0,71 (m, 2H). MS:
[M+H]+ 416.
Metoda 40
(R)-2-[5-Amino-4-(5-cyklopropylo-1H-pirazol-3-iloamino)-615
metylopirymidyn-2-yloamino]-2-(4-fluorofenylo)etanol
[210] Do zawiesiny (R)-2-[4-(5-cyklopropylo-1H-pirazol-3-iloamino)-6metylo-5-nitropirymidyn-2-yloamino]-2-(4-fluorofenylo)etanolu (Metoda
1, 1,0 g, 2,4 mmoli) i pyłu cynkowego (0,79 g, 12,0 mmoli) w
mieszaninie MeOH:THF (1:1, 70 ml) powoli dodano nasycony roztwór NH4Cl
20
(10 ml). Po 3 godzinach, na mieszaninę reakcyjną podziałano nasyconym
wodnym roztworem NH4 OAc (40 ml) i uzyskaną mieszaninę mieszano przez 30
minut. Mieszaninę reakcyjną następnie przesączono przez warstwę celitu
z EtOAc (100 ml). Uzyskaną wodną warstwę wyekstrahowano EtOAc (2 x 100
ml), osuszono, przesączono i zatężono uzyskując (0,8 g, 90%). MS:
25
72
Metody 41-46
związki zsyntetyzowano z odpowiedniej nitropirymidyny.
Met.
41
42
43
44
45
46
Związek
NMR/MS
0,70 (m, 2H), 0,96 (m
2H), 1,48 (d, J=6 Hz,
4
N -(5-Cyklopropylo-1H- 3H), 1,90 (m 1H), 5,05
pirazol-3-ilo)-N 2(t, J=6 Hz, 1H), 6,20 (s,
[(1S)-1-(4-fluoro1H), 7,16 (m, 2H), 7,45
fenylo)etylo]-pirymi- (m, 2H), 8,83 (br s, 1H),
dyno-2,4,5-triamina
10,35 (br s, 1H). MS:
Obliczono: 353;
0,65 (m, 2H), 0,90 (m
(2R)-2-({5-Amino-42H), 1,80 (m, 1H), 3,56
[(5-cyklopropylo-1H- (m, 2H), 4,80 (m, 1H),
6,50 (s, 1H), 7,10 (m,
pirazol-3ilo)amino]pirymidyn-2- 2H), 7,36 (m, 2H), 8,25
(br s, 1H). MS:
ylo}amino)-2-(4fluorofenylo)etanol
Obliczono: 369;
4
N -(5-Cyklopropylo-1Hpirazol-3-ilo)-N2-(4MS: Obliczono: 339;
fluoroZnaleziono: [M+H]+ 340,19
benzylo)pirymidyno2,4,5-triamina
N4-(5-Cyklopropylo-1Hpirazol-3-ilo)-N2-[(1
MS: Obliczono: 353;
R)-1-(4-fluorofenylo)etylo]Znaleziono: [M+H]+ 354,21
pirymidyno-2,4,5triamina
(R)-2-(5-Amino-4-(5metylo-1H-pirazol-3MS: Obliczono: 343;
iloamino)pirymidyn-2Znaleziono: [M+H]+ 344
yloamino)-2-(4-fluorofenylo)etanol
(S)-N2-(1-(4Fluorofenylo)etylo)-N4(5-izopropoksy-1HMS: Obliczono: 371;
pirazol-3-ilo)Znaleziono: [M+H]+ 372
pirymidyno-2,4,5triamina
SM
Metoda 2
Metoda 3
Metoda 4
Metoda 5
Metoda 6
Metoda 7
73
Metoda 47
5-Amino-6-(5-cyklopropylo-1H-pirazol-3-iloamino)-2-[1-(4fluorofenylo)etyloamino]pirymidyno-4-karboksylan (S)-etylu
5
[212] Do zawiesiny 6-(5-cyklopropylo-1H-pirazol-3-iloamino)-2-[1-(4fluorofenylo)etyloamino]-5-nitropirymidyno-4-karboksylanu (S)-etylu
(Metoda 10; 0,7 g, 1,5 mmoli) i pyłu cynkowego (0,5 g, 7,7 mmoli) w
EtOH:THF (1:1, 20 ml) powoli dodano nasycony wodny roztwór NH4Cl
(3 ml). Po 1 godzinie, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C, dodano
10
do niej nasycony roztwór NH4 OAc (10 ml). Uzyskaną mieszaninę
pozostawiono do mieszania przez 10 minut w 0°C i następnie przesączono
przez warstwę celitu z EtOAc (100 ml). Uzyskaną warstwę wodną
wyekstrahowano EtOAc (2 x 100 ml), osuszono, przesączono i zatężono
uzyskując tytułowy związek (0,60 g, 92%), który użyto bez dalszego
15
oczyszczania.
Metoda 48
(S)-N2-(5-Cyklopropylo-1H-pirazol-3-ilo)-N6-[1-(4-fluorofenylo)etylo]pirydyno-2,3,6-triamina
20
[213] Do zawiesiny (S)-N2-(5-cyklopropylo-1H-pirazol-3-ilo)-N6-[1-(4fluorofenylo)etylo]-3-nitropirydyno-2,6-diaminy (Metoda 12; 0,26 g,
0,68 mmoli) i pyłu cynkowego (0,223 g, 3,41 mmoli) w MeOH:THF (1:1,12
ml) powoli dodano nasycony roztwór chlorku amonu (1,5 ml). Mieszaninę
reakcyjną mieszano w 25°C przez 1 godzinę, następnie dodano do niej
25
nasycony roztwór octanu amonu (5 ml). Uzyskaną mieszaninę mieszano
przez dalsze 30 minut. Pył Zn usunięto przez sączenie i przemyto EtOAc
(20 ml). Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką (10 ml),
osuszono nad Na2SO4 i zatężono. Tytułowy związek użyto bezpośrednio do
następnego etapu bez dalszego oczyszczania.
30
Metody 49-61
związki zsyntetyzowano z odpowiedniej nitro-pirydyny.
74
Met.
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58
59
60
Związek
NMR/MS
MS:
Obliczono:
N2-(5-Cyklopropylo-1H-pirazol-3338;
ilo)-N6-(4-fluorobenzylo)pirydynoZnaleziono:
2,3,6-triamina
[M+H]+ 339
MS: Obliczono:
(2R)-2-({5-Amino-6-[(5-cyklopropylo368;
1H-pirazol-3-ilo)amino]pirydyn-2Znaleziono:
ylo}amino)-2-(4-fluoro-fenylo)etanol
[M+H]+ 369
2-({5-Amino-6-[(5-cyklopropylo-1H- MS: Obliczono:
pirazol-3-ilo)amino]pirydyn-2398;
ylo}amino)-2-(4-fluorofenylo)Znaleziono:
propano-1,3-diol
[M+H]+ 399
2
5-Chloro-N -(5-cyklopropylo-1HMS: Obliczono:
pirazol-3-ilo)-N6-[(1S)-1-(4386;
fluorofenylo)etylo]pirydyno-2,3,6- Znaleziono:
triamina
[M+H]+ 387
2
5-Chloro-N -(5-cyklopropylo-1HMS: Obliczono:
6
372;
pirazol-3-ilo)-N -(4fluorobenzylo)pirydyno-2,3,6Znaleziono:
triamina
[M+H]+ 373
(2R)-2-({5-Amino-3-chloro-6-[(5MS: Obliczono:
cyklopropylo-1H-pirazol-3402;
ilo)amino]pirydyn-2-ylo}amino)-2-(4- Znaleziono:
fluorofenylo)etanol
[M+H]+ 403
(2R)-2-({5-Amino-3-chloro-6-[(5MS: Obliczono:
metylo-1H-pirazol-3376;
ilo)amino]pirydyn-2-ylo}amino)-2-(4- Znaleziono:
fluoro-fenylo)etanol
[M+H]+ 377
MS: Obliczono:
(S)-N2-(5-Izopropoksy-1H-pirazol-3353;
ilo)-N6-(1-(pirydyn-2Znaleziono:
ylo)etylo)pirydyno-2,3,6-triamina
[M+H]+ 354
MS: Obliczono:
(S)-N6-(1-(4-Fluorofenylo)etylo)-N 2370;
(5-izopropoksy-1H-pirazol-3-ilo)Znaleziono:
pirydyno-2,3,6-triamina
[M+H]+ 371
MS: Obliczono:
(R)-2-(5-Amino-6-(5-izopropoksy-1H386;
pirazol-3-iloamino)pirydyn-2Znaleziono:
yloamino)-2-(4-fluorofenylo)etanol
[M+H]+ 387.
6
(S)-5-Chloro-N -(1-(4MS: Obliczono:
fluorofenylo)etylo)-N2-(5404;
izopropoksy-1H-pirazol-3Znaleziono:
ilo)pirydyno-2,3,6-triamina
[M+H]+ 405.
MS: Obliczono:
(S)-N2-(5-Cyklopropylo-1H-pirazol-3335;
ilo)-N6-(1-(pirydyn-2Znaleziono:
ylo)etylo)pirydyno-2,3,6-triamina
[M+H]+ 336.
SM
Metoda 13
Metoda 14
Metoda 15
Metoda 16
Metoda 17
Metoda 18
Metoda 19
Metoda 20
Metoda 21
Metoda 22
Metoda 23
Metoda 24
75
Met.
Związek
(R)-2-(5-Amino-6-(5-metylo-1H61 pirazol-3-iloamino)pirydyn-2yloamino)-2-(4-fluorofenylo)etanol
NMR/MS
SM
MS: Obliczono:
342;
Metoda 25
Znaleziono:
[M+H]+ 343.
Metoda 62
(S)-N 3-(5-Cyklopropylo-1H-pirazol-3-ilo)-N 1-[1-(4-fluorofenylo)5
etylo]benzeno-1,3,4-triamina
[215] Do zawiesiny (S)-N3-(5-cyklopropylo-1H-pirazol-3-ilo)-N1-[1-(4fluorofenylo)etylo]-4-nitrobenzeno-1,3-diaminy (Metoda 26; 0,37 g, 0,97
mmoli) i pyłu cynkowego (0,317 g, 4,85 mmoli) w MeOH:THF (1:1, 24 ml)
powoli dodano nasycony roztwór chlorku amonu (3,0 ml). Mieszaninę
10
przez dalsze 30 min. Pył Zn usunięto przez sączenie i przemyto EtOAc
(20 ml). Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką (10 ml),
osuszono nad Na2SO4 i zatężono. Nieoczyszczony produkt użyto
15
bezpośrednio do następnego etapu bez dalszego oczyszczania. MS:
Metody 63-68
20
związki zsyntetyzowano z odpowiedniego nitrobenzenu przez redukcję.
Met.
Związek
NMR/MS
SM
(2R)-2-({4-Amino-3-[(5cyklopropylo-1H-pirazol-3- MS: Obliczono: 367;
63
Metoda 27
il)amino]fenylo}amino)-2-(4- Znaleziono: [M+H]+ 368
fluorofenylo)etanol
N2-(5-Cyklopropylo-1Hpirazol-3-ilo)-N4-(4MS: Obliczono: 337;
64
Metoda 28
fluorobenzylo)benzeno-1,2,4- Znaleziono: [M+H]+ 338
triamina
N4-[(1S)-1-(4-Fluorofenylo)etylo]-N2-(5MS: Obliczono: 369;
65
Metoda 29
izopropoksy-1H-pirazol-3Znaleziono: [M+H]+ 370
ilo)benzeno-1,2,4-triamina
76
Met.
Związek
(S)-N3-(5-Cyklopropylo-1Hpirazol-3-ilo)-N 1-(167
(pirydyn-2-ylo)etylo)benzeno-1,3,4-triamina
(R)-2-(4-Amino-3-(5-metylo1H-pirazol-368
iloamino)fenyloamino)-2-(4fluorofenylo)etanol
NMR/MS
SM
MS: Obliczono: 334;
Znaleziono: [M+H]+
335.
Metoda 30
MS: Obliczono: 341;
Znaleziono: [M+H]+
342.
Metoda 31
Metoda 69
(S)-5-Amino-4-(5-cyklopropylo-1H-pirazol-3-iloamino)-2-[1-(4fluorofenylo)-etyloamino]benzonitryl
5
[217] Do zawiesiny (S)-4-(5-cyklopropylo-1H-pirazol-3-iloamino)-2-[1(4-fluorofenylo)etyloamino]-5-nitrobenzonitrylu (Metoda 32; 4,10 g,
10,1 mmoli) i pyłu cynkowego (3,30 g, 50,4 mmoli) w MeOH:THF (1:1,100
ml) powoli dodano nasycony roztwór chlorku amonu (40 ml). Mieszaninę
reakcyjną mieszano w 25°C przez 1 godzinę, dodano do niej nasycony
10
roztwór octanu amonu (50 ml). Uzyskaną mieszaninę mieszano przez dalsze
30 min. Pył Zn usunięto przez sączenie i przemyto EtOAc (200 ml).
Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką (100 ml), osuszono nad
Na2SO4 i zatężono. Tytułowy związek użyto bezpośrednio do następnego
etapu bez dalszego oczyszczania. MS: Obliczono: 376; Znaleziono: [M+H]+
15
377.
Metoda 70
związki zsyntetyzowano z odpowiedniego nitrobenzenu.
20
Met.
Związek
NMR/MS
SM
5-Amino-4-[(5-cyklopropylo-1HMS: Obliczono: 392;
pirazol-3-ilo)amino]-2-{[(1R)-1-(4Metoda
70
Znaleziono: [M+H]+
fluorofenylo)-2-hydroksyetylo]35
393
amino}benzonitryl
77
Metoda 71
(S)-N3-(5-Cyklopropylo-1H-pirazol-3-ilo)-2-fluoro-N1-[1-4fluorofenylo)etylo]benzeno-1,3,4-triamina
5
[219] Do zawiesiny (S)-N3-(5-cyklopropylo-1H-pirazol-3-ilo)-2-fluoro-N1[1-(4-fluorofenylo)etylo]-4-nitrobenzeno-1,3-diaminy (Metoda 36; 0,40
g, 1,00 mmoli) i pyłu cynkowego (0,327 g, 5,00 mmoli) w MeOH:THF (1:1,
10 ml) powoli dodano nasycony roztwór chlorku amonu (4 ml). Mieszaninę
mieszano w 25°C przez 2 godziny, następnie dodano do niej nasycony
10
30 minut. Pył Zn usunięto przez sączenie i przemyto
EtOAc (15 ml). Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką,
osuszono nad Na2 SO4 i zatężono. Tytułowy związek użyto bezpośrednio do
następnego etapu bez dalszego oczyszczania.
15
Metoda 72
związek zsyntetyzowano z odpowiedniego nitrobenzenu. Związek użyto
bezpośrednio do następnego etapu bez dalszego oczyszczania.
20
Met.
Związek
SM
(2R)-2-({4-Amino-3-[(5-cyklopropylo-1H-pirazol-372 ilo)amino]-2-fluorofenylo}amino)-2-(4Metoda 37
fluorofenylo)etanol
Metoda 73
(S)-N3-(5-Cyklopropylo-1H-pirazol-3-ilo)-6-fluoro-N 1-[1-(4fluorofenylo)etylo]benzeno-1,3,4-triamina
25
[221] Do zawiesiny (S)-N 1-(5-cyklopropylo-1H-pirazol-3-ilo)-4-fluoro-N
3
-[1-(4-fluorofenylo)etylo]-6-nitrobenzeno-1,3-diaminy (Metoda 38; 0,33
g, 0,826 mmoli) i pyłu cynkowego (0,270 g, 4,13 mmoli) w MeOH:THF (1:1,
10 ml) powoli dodano nasycony roztwór chlorku amonu
(4 ml). Mieszaninę mieszano w 25°C przez 2 godziny, dodano do niej
30
78
Warstwę organiczną oddzielono i osuszono nad Na2SO4 . Po usunięciu
rozpuszczalnika, tytułowy związek użyto bezpośrednio do następnego
etapu bez dalszego oczyszczania.
5
Metoda 74
związki zsyntetyzowano z odpowiedniego nitrobenzenu. Związek użyto
bezpośrednio do następnego etapu bez dalszego oczyszczania.
Met.
Związek
SM
(2R)-2-({4-Amino-5-[(5-cyklopropylo-1H-pirazol-3Metoda
74
ilo)amino]-2-fluorofenylo}amino)-2-(4-fluorofenylo)etanol 39
10
Metoda 75
2-Chloro-N-(5-cyklopropylo-1H-pirazol-3-ilo)-6-metylo-5nitropirymidyno-4-amina
[223] Roztwór 5-cyklopropylo-1H-pirazolo-3-aminy (1,8 g, 14,0 mmoli) w
15
n-BuOH (25 ml) powoli dodano do roztworu 2,4-dichloro-6-metylo-5nitropirymidyny (3,0 g, 14,0 mmoli) i DIEA (2,4 g, 19,0 mmoli) w
n-BuOH (60 ml). Po 5 minutach, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono
heksanem (100 ml). Uzyskany osad zebrano przez sączenie uzyskując
tytułowy związek (4,1 g, 96%). MS: Obliczono: 294; Znaleziono: [M+H]+
20
295.
Metoda 76
2-Chloro-N-(5-cyklopropylo-1H-pirazol-3-ilo)-5-nitropirymidyno-4-amina
[224] Do roztworu 2,4-dichloro-5-nitropirymidyny(3,0 g, 15 mmoli) i
25
DIEA (2,4 g, 18,5 mmoli) w n-BuOH (30 ml) powoli dodano 5-cyklopropylo-1H-pirazolo-3-aminę (2,0 g, 16,2 mmoli) w 25°C. Uzyskany
roztwór mieszano w 25°C przez 5 minut i zatężono do sucha uzyskując
tytułowy związek (3,1 g). NMR (CDCl3) 0,80 (m, 2H), 1,05 (m, 2H), 6,60
(s, 1H), 9,20 (s,1H), 9,70 (br s, 1H), 10,40 (br s, 1H).
30
79
Metoda 77
6-Chloro-N-(5-cyklopropylo-1H-pirazol-3-ilo)-3-nitropirydyno-2-amina
[225] Do roztworu 2,6-dichloro-3-nitropirydyny (0,67 g, 3,2 mmoli) i
DIEA (0,46 ml, 2,65 mmoli) w EtOH (20 ml) dodano kroplami w 0°C roztwór
5
5-cyklopropylo-1H-pirazolo-3-aminy (0,26 g, 2,12 mmoli) w EtOH (5 ml).
Po dodaniu, mieszaninę reakcyjną mieszano w 25°C przez 24 godziny.
Rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem i uzyskaną pozostałość
oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (heksan: EtOAc = 5:1)
10
7,01 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,39 (d, J=1,6 Hz, 1H), 1,94 (m, 1H), 0,96 (m,2
H), 0,71 (m, 2H). MS: Obliczono: 279; Znaleziono: [M+H]+ 280.
Metoda 78
15
związek zsyntetyzowano z nitropirydyny przez poddanie jej reakcji z
odpowiednią aminą.
Met.
Produkt
NMR/MS
Amina
(400 MHz) 12,36 (s, 1H), 10,24
(s, 1H), 8,55 (d, J=8,8 Hz,
6-Chloro-N-(55-metylo-1Hmetylo-1H-pirazol- 1H), 7,02 (d, J=8,8 Hz, 1H),
78
pirazolo-33-ilo)-3-nitro6,48 (s, 1H), 2,27 (s, 3H).
amina
MS: Obliczono: 253;
pirydyno-2-amina
Metoda 79
20
5,6-Chloro-N-(5-cyklopropylo-1H-pirazol-3-ilo)-3-nitropirydyno-2-amina
[227] Do roztworu 2,3,6-trichloro-5-nitropirydyny (1,62 g, 7,10 mmoli)
i DIEA (1,24 ml, 7,1 mmoli) w THF (25 ml) dodano kroplami roztwór 5cyklopropylo-1H-pirazolo-3-aminy (0,70 g, 5,68 mmoli) w THF (5 ml) w
0°C. Po dodaniu, mieszaninę reakcyjną mieszano w 25°C przez 24 godziny.
25
oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (heksan: EtOAc = 1,5:1)
80
6,35 (s, 1H), 1,95 (m, 1H), 0,96 (m, 2H), 0,71 (m, 2H). MS: Obliczono:
Metody 80-81
5
związki zsyntetyzowano z 2,3,6-trichloro-5-nitropirydyny przez poddanie
jej reakcji z odpowiednią aminą.
Met.
Produkt
NMR/MS
(400 MHz) 8,46 (s, 1H), 8,22 (d,
(R)-2-(3,6-DichloroJ= 8,0 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H),
5-nitropirydyn-280
7,16 (m, 2H), 5,22 (m, 1H), 5,05
ylo-amino)-2-(4(t, J=6,0 Hz, 1H), 3,87 (m, 1H),
fluorofenylo)etanol
3,72 (m, 1H)
(400 MHz) 12,26 i 11,64 (s, 1H),
5,6-Chloro-N-(510,42 i 10,04 (s, 1H), 8,81 i
izopropoksy-1H
8,77 (s, 1H), 6,02 i 5,94 (s,
81 pirazol-3-ilo)-31H), 4,70 i 4,48 (m, 1H), 1,32 i
nitropirydyno-21,27 (d, J=6,0 Hz, 6H). MS:
amina
[M+H]+ 332.
Amina
(R)-2-amino2-(4-fluoro
fenylo)etanol
5-izopropoksy-1Hpirazolo-3amina
Metoda 82
10
5-Cyklopropylo-N-(5-fluoro-2-nitrofenylo)-1H-pirazolo-3-amina
[229] Do roztworu 2,4-difluoro-1-nitrobenzenu (1,76 g, 11,1 mmoli) i
DIEA (1,93 ml, 11,1 mmoli) w THF (20 ml) dodano kroplami roztwór
5-cyklopropylo-1H-pirazolo-3-aminy (0,91 g, 7,39 mmoli) w THF (5 ml) w
25°C. Po dodaniu, mieszaninę reakcyjną mieszano w 80°C przez 48 godzin.
15
oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (heksan: DCM:EtOAc =
2:1:1) uzyskując tytułowy związek jako żółtą substancję stałą (0,62 g,
32%). NMR (400 MHz) 12,37 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 8,25 (m, 1H), 7,98 (d,
J=11,2 Hz, 1 H), 6,75 (m, 1H), 5,95 (s, 1H), 1,90 (m, 1H), 0,96 (m,
20
2H), 0,72 (m, 2H).
Metody 83-84
[230] Postępując według procedury podobnej do metody 82 następujące
związki zsyntetyzowano z 2,4-difluoro-1-nitrobenzenu i odpowiedniej
25
aminy.
81
Met.
Produkt
N-(5-Fluoro-2nitrofenylo)-583
izopropoksy-1Hpirazolo-3-amina
NMR/MS
MS: Obliczono: 280;
Znaleziono: [M+H]+ 281
Amina
5-izopropoksylo-1Hpirazolo-3amina
(400 MHz) 12,34 (s, 1H),
9,85 (s, 1H), 8,25 (m, 1H),
5-Metylo-N-(5-fluoro- 7,99 (dd, J=12,8 i 2,8 Hz, 5-metyl-1H84 2-nitrofenylo)-1H1H), 6,75 (m, 1H), 6,03 (d, pirazolo-3pirazolo-3-amina
J=2,0 Hz, 1H), 2,24 (s, 3H). amina
MS: Obliczono: 236;
Metoda 85
5-Cyklopropylo-N-(2,3-difluoro-6-nitrofenylo)-1H-pirazolo-3-amina
5
[231] Do roztworu 1,2,3-trifluoro-4-nitrobenzenu (3,2 g, 18 mmoli) i
DIEA (4,2 ml, 24 mmoli) w suchym THF (20 ml) dodano kroplami roztwór 5cyklopropylo-1H-pirazolo-3-aminy (2,0 g, 16 mmoli) w THF (5 ml) w 0°C.
Po dodaniu, mieszaninę reakcyjną mieszano w 25°C przez 21 godzin.
10
oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (heksan: EtOAc = 5:2).
Rekrystalizacja z EtOAc (10 ml) i heksanów (~100 ml) dała tytułowy
związek jako czerwone kryształy (1,5 g, 33%). NMR (400 MHz) 11,90 (s,
1H), 8,78 (s, 1H), 7,86 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 7,08 (q, J= 8,7 Hz, 1H),
5,60 (s, 1H), 1,83 (m, 1H), 0,89 (m, 2H), 0,65 (m, 2H). MS: Obliczono:
15
Metoda 86
5-Cyklopropylo-N-(4,5-difluoro-2-nitrofenylo)-1H-pirazolo-3-amina
[232] Do roztworu 1,2,4-trifluoro-5-nitrobenzenu (3,0 g, 18 mmoli) i
20
DIEA (4,2 ml, 24 mmoli) w suchym THF (20 ml) dodano kroplami roztwór 5cyklopropylo-1H-pirazolo-3-aminy (2,0 g, 16 mmoli) w THF (5 ml) w 0°C.
Po dodaniu, mieszaninę reakcyjną mieszano w 25°C przez 20 godzin.
Następnie ogrzewano ją do 40°C przez 40 godzin. Rozpuszczalnik usunięto
pod obniżonym ciśnieniem i uzyskaną pozostałość oczyszczono metodą
25
chromatografii kolumnowej (heksan: EtOAc = 5:2). Rekrystalizacja z
EtOAc (10 ml) i heksanów (~100ml) dała tytułowy związek jako czerwone
82
kryształy (0,8 g, 18%). NMR (400 MHz) 12,36 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 8,27
(m, 2H), 5,93 (s, 1H), 1,90 (m, 1H), 0,93 (m, 2H), 0,72 (m, 2H). MS:
5
Metoda 87
2-Chloro-N-(5-izopropoksy-1H-pirazol-3-ilo)-5-nitropirymidyno-4-amina
[233] Do roztworu 2,4-dichloro-5-nitropirymidyny (0,41 g, 2,1 mmoli) i
DIEA (0,31 ml, 1,8 mmoli) w THF (10 ml) dodano 5-izopropoksy-1Hpirazolo-3-aminę (0,20 g, 1,4 mmoli) w 0°C. Mieszaninę reakcyjną
10
mieszano w 0°C przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym
ciśnieniem i uzyskaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii
kolumnowej (DCM:EtOAc = 2,5:1) uzyskując tytułowy związek jako żółtą
substancję stałą (0,19 g, 45%). MS: Obliczono: 298; Znaleziono: [M+H]+
299.
15
Metoda 88
(S)-N4-(5-Cyklopropylo-1H-pirazol-3-ilo)-N2-(1-(4-fluorofenylo)etylo)pirydyno-2,4,5-triamina
[234] Do zawiesiny (S)-N4-(5-cyklopropylo-1H-pirazol-3-ilo)-N2-(1-(420
fluorofenylo)etylo)-5-nitropirydyno-2,4-diaminy (Metoda 89, 0,15 g,
0,40 mmoli) i pyłu cynkowego (0,13 g, 2,0 mmoli) w MeOH-THF (1:1, 16
reakcyjną mieszano w 25°C przez 1 godzinę, dodano do niej roztwór
octanu amonu (5 ml). Uzyskaną mieszaninę mieszano przez dalsze
25
Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką (10 ml), osuszono nad
Na2SO4 i zatężono. Nieoczyszczony produkt użyto bezpośrednio do
następnego etapu bez dalszego oczyszczania. MS: Obliczono: 352;
30
83
Metoda 89
(S)-N4-(5-Cyklopropylo-1H-pirazol-3-ilo)-N2-(1-(4-fluorofenylo)etylo)-5nitropirydyno-2,4-diamina
[235] Mieszaninę 2-chloro-N-(5-cyklopropylo-1H-pirazol-3-ilo)-55
nitropirydyno-4-aminy (Metoda 90, 0,15 g, 0,54 mmoli), (S)-1-(4fluorofenylo)-etyloaminy (0,093 g, 0,67 mmoli) i DIEA (0,12 ml, 0,67
oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (heksan-EtOAc = 1:1)
10
1
H NMR (400 MHz) 12,37 (s, 1H), 9,59 (b, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,20 (b,
1H), 7,37 (m, 2H), 7,13 (m, 2H), 6,69 (b, 1H), 5,88 (b, 1H), 5,29 (m,
1H), 1,91 (m, 1H), 1,43 (d, J=6,4 Hz, 3H), 0,97 (m, 2H), 0,71 (m 2H).
15
Metoda 90
2-Chloro-N-(5-cyklopropylo-1H-pirazol-3-ilo)-5-nitropirydyno-4-amina
[236] Do roztworu 2,4-dichloro-5-nitropirydyny (Metoda 91, 0,42 g, 2,18
mmoli) i DIEA (0,46 ml, 2,61 mmoli) w THF (10 ml) dodano kroplami w 0°C
20
roztwór 5-cyklopropylo-1H-pirazolo-3-aminy (0,31 g, 2,50 mmoli) w THF
(5 ml). Po dodaniu, mieszaninę reakcyjną mieszano w 25°C przez 17
godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem i uzyskaną
pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (heksan: EtOAc
= 3:1) uzyskując tytułowy związek jako żółtą substancję stałą (0,54 g,
25
89%).
1
H NMR (400 MHz) 12,55 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,09
(s, 1H), 6,02 (d, J=2,0 Hz, 1H), 1,93 (m, 1H), 0,97 (m,2 H), 0,71 (m,
Metoda 91
30
2,4-Dichloro-5-nitropirydyna
[237] Do 4-chloro-5-nitropirydyno-2-aminy (Metoda 92, 4,40 g, 21,0
mmoli) w stężonym HCl (70 ml) dodano porcjami w 0-5 °C azotyn sodu
(4,36 g, 63,1 mmoli). Po 1 godzinie w 0-5 °C, mieszaninę reakcyjną
ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 50 godzin. Dodano lód
84
(100 g) i mieszaninę wyekstrahowano eterem (2x50 ml) i osuszono nad
siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem i
uzyskaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej
(heksan-DCM = 1:5) uzyskując tytułowy związek jako białą substancję
5
stałą (1,47 g, 33%).
1
H NMR (400 MHz) 9,18 (s, 1H), 8,22 (s, 1H).
Metoda 92
4-Chloro-5-nitropirydyno-2-amina
[238] Do 4-chloro-3-nitropirydyny (10,0 g, 63,1 mmoli) w 500 ml
10
ciekłego amoniaku dodano nadmanganian potasu (19,9 g, 126,1 mmoli).
Mieszaninę reakcyjną mieszano w tej temperaturze (-33°C) przez 5
godzin, a następnie powoli ogrzano do temperatury pokojowej. Po
odparowaniu amoniaku, dodano wodę (1 L). Utworzoną substancję stałą
zebrano przez sączenie i przemyto wodą (2 L). Substancję stałą
15
wyekstrahowano 1:1=DCM:EtOAc (5x500 ml). Rozpuszczalnik usunięto i
uzyskaną substancję stałą rekrystalizowano z EtOAc (400 ml) uzyskując
tytułowy związek jako żółtą substancję stałą (4,4 g, 33%).
1
H NMR (400
MHz) 8,88 (s, 1H), 7,65 (b, 2H), 6,62 (s, 1H).
20
Metoda 93
(R)-2-(5-Amino-4-(5-cyklopropylo-1H-pirazol-3-iloamino)pirydyn-2yloamino)-2-(4-fluorofenylo)etanol
[239] Do zawiesiny (R)-2-(4-(5-cyklopropylo-1H-pirazol-3-iloamino)-5nitropirydyn-2-yloamino)-2-(4-fluorofenylo)etanolu (Metoda 94, 0,14 g,
25
0,36 mmoli) i pyłu cynkowego (0,12 g, 1,78 mmoli) w MeOH-THF (1:1, 16
ml) powoli dodano nasycony roztwór chlorku amonu (2,0 ml). Mieszaninę
przez dalsze 30 minut. Pył Zn usunięto przez sączenie i przemyto EtOAc
30
(20 ml). Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką
(10 ml), osuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Nieoczyszczony
produkt użyto bezpośrednio do następnego etapu bez dalszego
oczyszczania. MS: Obliczono: 368; Znaleziono: [M+H]+ 369.
85
Metoda 94
(R)-2-(4-(5-Cyklopropylo-1H-pirazol-3-iloamino)-5-nitropirydyn-2yloamino)-2-(4-fluorofenylo)etanol
[240] Mieszaninę 2-chloro-N-(5-cyklopropylo-1H-pirazol-3-ilo)-55
nitropirydyno-4-aminy (Metoda 90, 0,15 g, 0,54 mmoli), (R)-2-amino-2(4-fluorofenylo)etanolu (0,10 g, 0,67 mmoli) i DIEA (0,12 ml, 0,67
oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (EtOAc) uzyskując tytułowy
10
związek jako żółtą substancję stałą (0,15 g, 72%).
1
H NMR (400 MHz)
12,38 (s, 1H), 9,59 (b, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,16 (b, 1H), 7,37 (m, 2H),
7,13 (m, 2H), 6,75 (b, 1H), 5,92 (b, 1H), 5,25 (b, 1H), 4,98 (m, 1H),
3,61 (t, J=6,4 Hz, 2H), 1,92 (m, 1H), 0,97 (m, 2H), 0,72 (m, 2H). MS:
15
Metoda 95
6-Chloro-N-(5-izopropoksy-1H-pirazol-3-ilo)-3-nitropirydyno-2-amina
[241] Do roztworu 2,6-dichloro-3-nitropirydyny (1,0 g, 5,3 mmoli) i
DIEA (0,77 ml, 4,4 mmoli) w THF (20 ml) dodano 5-izopropoksy-1H20
pirazolo-3-aminę (0,50 g, 3,5 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w
25°C przez 3 dni i w 60 °C przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik usunięto pod
obniżonym ciśnieniem i uzyskaną pozostałość oczyszczono metodą
chromatografii kolumnowej (heksan-EtOAc = 3:1) uzyskując tytułowy
związek jako żółtą substancję stałą (0,62 g, 59%).
25
1
H NMR (400 MHz)
12,25 i 11,66 (s, 1H), 10,46 i 10,13 (s, 1H), 8,56 (m, 1H), 7,11 i 7,02
(d, J=8,4 Hz, 1H), 6,08 i 5,97 (s, 1H), 4,70 i 4,48 (m, 1H), 1,32 i
1,27 (d, J=6,0 Hz, 6H). MS: Obliczono: 297; Znaleziono: [M+H]+ 298.
Metoda 96
30
(S)-2-Amino-3-(5-cyklopropylo-1H-pirazol-3-iloamino)-5-(1-(4fluorofenylo)etyloamino)benzonitryl
[242] Do zawiesiny (S)-3-(5-cyklopropylo-1H-pirazol-3-iloamino)-5-(1(4-fluorofenylo)etyloamino)-2-nitrobenzonitrylu (Metoda 97, 4,20 g,
10,0 mmoli) i pyłu cynkowego (3,40 g, 52 mmoli) w MeOH-THF (1:1, 100
86
przez dalsze 30 minut. Pył Zn usunięto przez sączenie i przemyto
5
EtOAc (200 ml). Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką (100
ml), osuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Nieoczyszczony produkt
użyto bezpośrednio do następnego etapu bez dalszego oczyszczania. MS:
10
Metoda 97
(S)-3-(5-Cyklopropylo-1H-pirazol-3-iloamino)-5-(1-(4fluorofenylo)etyloamino)-2-nitrobenzonitryl
[243] Mieszaninę 3-(5-cyklopropylo-1H-pirazol-3-iloamino)-5-fluoro-2nitrobenzonitrylu (Metoda 98, 3,50 g, 12,2 mmoli), (S)-1-(4-fluoro-
15
fenylo)etyloaminy (1,87 g, 13,4 mmoli) i DIEA (2,6 ml, 14,6 mmoli) w nBuOH (20 ml) ogrzewano w zatopionej rurce w 230°C przez 2 godziny.
oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (heksan-EtOAc = 1:2)
20
1
H
NMR (400 MHz) 12,38 (s, 1H), 10,12 (b, 1H), 8,07 (d, J=6,4 Hz, 1H),
7,34 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 6,89 (b, 1H), 6,77 (s, 1H), 5,63 (m, 1H),
4,55 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,45 (d, J=6,8 Hz, 3H), 0,97 (m, 2H), 0,70
(m 2H). MS: Obliczono: 406; Znaleziono: [M+H]+ 407.
25
Metoda 98
3-(5-Cyklopropylo-1H-pirazol-3-iloamino)-5-fluoro-2-nitrobenzonitryl
[244] Do roztworu 3,5-difluoro-2-nitrobenzonitrylu (Metoda 99, 5,8 g,
31,5 mmoli) i DIEA (5,5 ml, 31,5 mmoli) w THF (50 ml) dodano kroplami
roztwór 5-cyklopropylo-1H-pirazolo-3-aminy (4,66 g, 37,8 mmoli) w THF
30
(5 ml) w 0°C. Po dodaniu, mieszaninę reakcyjną mieszano w 25°C przez 20
godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem i uzyskaną
pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (DCM-EtOAc =
10:1) uzyskując tytułowy związek jako żółtą substancję stałą (5,5 g,
61%).
1
H NMR (400 MHz) 12,43 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,22 (dd, J=11,2 i
87
2,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J=5,2 Hz, 1H), 5,92 (s, 1H), 1,90 (m, 1H), 0,95
(m, 2H), 0,71 (m, 2H). MS: Obliczono: 287; Znaleziono: [M+H]+ 288.
Metoda 99
5
3,5-Difluoro-2-nitrobenzonitryl
[245] Azotan potasu (6,56 g, 64,8 mmoli) dodano do stężonego H2 SO4 (33,7
ml, 633 mmoli) w 0°C, a następnie powoli dodano 3,5-difluorobenzonitryl (4,4 g, 31,6 mmoli). Zawiesinę mieszano w tej temperaturze
przez dalsze 3 godziny i szybko zgaszono wodą lodową (500 ml). Uzyskaną
10
substancję stałą zebrano przez sączenie i osuszono uzyskując tytułowy
związek (5,55 g, 95%) jako białą substancję stałą.
1
H NMR (400 MHz,
CDCl3) 7,43 (m, 1H), 7,35 (m, 1H).
Metoda 100
15
(S)-2-Amino-3-(5-cyklopropylo-1H-pirazol-3-iloamino)-5-(1-(4fluorofenylo)etyloamino)benzamid
[246] Do zawiesiny (S)-3-(5-cyklopropylo-1H-pirazol-3-iloamino)-5-(1(4-fluorofenylo)etyloamino)-2-nitrobenzonitrylu (Metoda 97; 4,20 g,
10,0 mmoli) i pyłu cynkowego (3,40 g, 52 mmoli) w MeOH-THF (1:1, 100
20
przez dalsze 30 minut. Pył Zn usunięto przez sączenie i przemyto
EtOAc (200 ml). Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką (100
25
ml), osuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Nieoczyszczony produkt
użyto bezpośrednio do następnego etapu bez dalszego oczyszczania. MS:
Metoda 101
30
(S)-N3-(5-Cyklopropylo-1H-pirazol-3-ilo)-2,6-difluoro-N1-(1-(4fluorofenylo)etylo)benzeno-1,3,4-triamina
[247] Roztwór nasyconego roztworu chlorku amonu (4 ml) dodano powoli do
zawiesiny (S)-N1-(5-cyklopropylo-1H-pirazol-3-ilo)-2,4-di-
88
fluoro-N3-(1-(4-fluorofenylo)etylo)-6-nitrobenzeno-1,3-diaminy (Metoda
102, 0,30 g, 0,719 mmoli) i pyłu cynkowego (0,235 g, 3,59 mmoli) w
MeOH/ THF (10 ml, 1:1). Mieszaninę mieszano w 25°C przez 2 godziny.
Dodano nasycony roztwór octanu amonu (5 ml) i mieszaninę mieszano przez
5
dalsze 30 minut. Pył Zn usunięto przez sączenie i placek przemyto EtOAc
(15 ml). Warstwę organiczną oddzielono i osuszono nad siarczanem sodu.
Po usunięciu rozpuszczalnika, produkt użyto bezpośrednio do następnego
etapu bez dalszego oczyszczania.
10
Metoda 102
(S)-N1-(5-Cyklopropylo-1H-pirazol-3-ilo)-2,4-difluoro-N3-(1-(4fluorofenylo)etylo)-6-nitrobenzeno-1,3-diamina
[248] Mieszaninę 5-cyklopropylo-N-(2,3,4-trifluoro-6-nitrofenylo)-1Hpirazolo-3-aminy (Metoda 103, 0,300 g, 1,01 mmoli), (S)-1-(4-
15
fluorofenylo)etyloaminy (0,154 g, 1,11 mmoli) i DIEA (0,263 ml, 1,51
mmoli) w n-BuOH (2 ml) ogrzewano w zatopionej rurce umieszczonej w
łaźni olejowej ustawionej w 135°C przez 8 godzin. Rozpuszczalnik
usunięto pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono
chromatograficznie (heksan-EtOAc = 3:1) uzyskując tytułowy związek jako
20
pomarańczową substancję stałą (0,30 g, 71%).
1
H NMR (400 MHz) 11,89 (s,
1H), 8,57 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J=13,6 Hz), 7,35 (m, 2H), 7,14 (t,
J=8,8 Hz, 2H), 6,81 (d, 1H, 7,6 Hz), 5,39 (s, 1H), 5,00 (m, 1H), 1,80
(m, 1H), 1,49 (d, J=6,8 Hz, 3H), 0,90 (m, 2H), 0,62 (m, 2H). MS:
25
Metoda 103
5-Cyklopropylo-N-(2,3,4-trifluoro-6-nitrofenylo)-1H-pirazolo-3-amina
[249] Do 1,2,3,4-tetrafluoro-5-nitrobenzenu (3,0 g, 15,4 mmoli) i DIEA
(3,7 ml, 21,0 mmoli) w suchym THF (20 ml) kroplami w 0°C dodano 530
cyklopropylo-1H-pirazolo-3-aminę (1,7 g, 14,0 mmoli) w THF (5 ml). Po
dodaniu, mieszaninę reakcyjną mieszano w 25°C przez 16 godzin.
oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (heksan-EtOAc= 4:1).
Pozostałość rekrystalizowano z Et2O (20 ml) i heksanów (~150ml)
89
uzyskując tytułowy związek jako czerwone kryształy (0,650 g, 16%).
1
H
NMR (400 MHz) 11,84 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,06 (m, 1H), 5,57 (s, 1H),
1,82 (m, 1H), 0,89 (m, 2H), 0,65 (m, 2H). MS: Obliczono: 298;
5
Metoda 104
(R)-2-(4-Amino-3-(5-cyklopropylo-1H-pirazol-3-iloamino)-2,6difluorofenyloamino)-2-(4-fluorofenylo)etanol
[250] Roztwór nasyconego roztworu chlorku amonu (4 ml) dodano powoli do
10
zawiesiny (R)-2-(3-(5-cyklopropylo-1H-pirazol-3-iloamino)-2,6-difluoro4-nitrofenyloamino)-2-(4-fluorofenylo)etanolu (Metoda 105, 0,250 g,
0,577 mmoli) i pyłu cynkowego (0,189 g, 2,88 mmoli) w MeOH/ THF (10 ml,
1:1). Mieszaninę mieszano w 25°C przez 5 minut. Dodano nasycony roztwór
octanu amonu (5 ml) i mieszaninę mieszano przez dalsze 30 minut. Pył Zn
15
usunięto przez sączenie i placek przemyto EtOAc (15 ml). Warstwę
organiczną oddzielono i osuszono nad siarczanem sodu. Po usunięciu
rozpuszczalnika, produkt użyto bezpośrednio do następnego etapu bez
dalszego oczyszczania.
20
Metoda 105
(R)-2-(3-(5-Cyklopropylo-1H-pirazol-3-iloamino)-2,6-difluoro-4nitrofenyloamino)-2-(4-fluorofenylo)etanol
[251] Mieszaninę 5-cyklopropylo-N-(2,3,4-trifluoro-6-nitrofenylo)-1Hpirazolo-3-aminy (Metoda 103, 0,300 g, 1,01 mmoli), (R)-2-amino-2-(4-
25
fluorofenylo)etanolu (0,172 g, 1,11 mmoli) i DIEA (0,263 ml, 1,51
mmoli) w n-BuOH (2 ml) ogrzewano w zatopionej rurce umieszczonej w
łaźni olejowej ustawionej w 135°C przez 8 godzin. Rozpuszczalnik
usunięto pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono
chromatograficznie (heksan-EtOAc = 1:1) uzyskując tytułowy związek jako
30
pomarańczową substancję stałą (0,25 g, 57%).
1
H NMR (400 MHz) 11,88
(s,1H), 8,57 (s, 1H), 7,70 (d, J =13,2 Hz, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,15 (t,
J =8,8 Hz, 2H), 6,61 (b, 1H), 5,38 (s, 1H), 5,07 (t, J =5,6 Hz, 1H),
4,88 (m, 1H), 3,62-3,71 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 0,90 (m, 2H), 0,61 (m,
90
Użyteczność
[252] Związki niniejszego wynalazku są użyteczne w leczeniu nowotworu
przez inhibitowanie kinaz tyrozynowych, szczególnie Trk, a zwłaszcza
Trk A i B. Metody leczenia są skierowane na aktywność kinaz
5
tyrozynowych, szczególnie aktywność Trk, a zwłaszcza aktywność Trk A i
B , co wiąże się z szeregiem procesów związanych z nowotworami. Zatem
można się spodziewać, że inhibitory kinazy tyrozynowej, szczególnie
Trk, a zwłaszcza Trk A i B, będą aktywne względem choroby nowotworowej,
takiej jak rak piersi, jajnika, płuc, okrężnicy, stercza lub innych
10
tkanek, jak również białaczki i chłoniaki, nowotwory ośrodkowego i
obwodowego układu nerwowego i inne typy nowotworów, takie jak czerniak,
włókniakomięsak i kostniakomięsak. Można się także spodziewać, że
inhibitory kinazy tyrozynowej, szczególnie inhibitory Trk i zwłaszcza
inhibitory Trk A i B będą przydatne w leczeniu innych chorób
15
proliferacyjnych, włączając lecz nie ograniczając się do chorób
autoagresyjnych, zapalnych, neurologicznych i sercowonaczyniowych.
[253] Ponadto, można się spodziewać, że związki według wynalazku mają
wartość w leczeniu lub profilaktyce nowotworów wybranych z regulowanymi
"w górę" konstytucyjnie aktywowanymi kinazami Trk, włączając lecz nie
20
ograniczając się do, rakotwórczych przegrupowań prowadzących do fuzji
ETV6-TrkC, protein fuzyjnych TRP-TrkA, AML-ETO (t8;21),
autowydzielniczego lub parawydzielniczego sygnalizowania prowadzącego
do podwyższonych poziomów NGF, BDNF w surowicy, neurotropin lub
nowotworów o konstytucyjnie aktywnym Trk związanym z agresywnością
25
choroby, wzrostem nowotworu i proliferacją lub sygnalizacją przeżycia.
[254] Wykazano, że związki niniejszego wynalazku inhibitują kinazy
tyrozynowe, szczególnie Trk, a zwłaszcza Trk A i B, jak określono w
próbie Trk A opisanej w niniejszym tekście.
[255] Związki dostarczone przez niniejszy wynalazek powinny także być
30
przydatne jako wzorce i odczynniki przy określaniu zdolności
potencjalnego środka farmaceutycznego do inhibitowania kinaz
tyrozynowych, szczególnie Trk, a zwłaszcza Trk A i B. Byłyby one
dostarczane w handlowych zestawach obejmujących związki według
wynalazku.
91
Format próby Trk A
[256] Aktywność kinazy Trk A zmierzono pod kątem jej zdolności do
fosforylowania syntetycznych reszt tyrozynowych w obrębie generycznego
5
substratu polipeptydowego stosując technologię Amplified Luminescent
Proximity Assay [Wzmacniana luminescencyjna próba bliskości]
(Alphascreen) (PerkinElmer, 549 Albany Street, Boston, MA).
[257] Aby zmierzyć aktywność kinazy Trk A, wewnątrzkomórkową domenę
ludzkiej kinazy Trk A znakowaną HIS (aminokwasy 442-796 z Trk A,
10
pierwotny numer katalogowy Swiss-Prot P04629) poddano ekspresji w
komórkach SF9 i oczyszczono stosując standardową chromatografię z
kolumną niklową. Po inkubacji kinazy biotynylowanym substratem i
trifosforanem adenozyny (ATP) przez 20 minut w temperaturze pokojowej,
reakcję kinazy zatrzymano przez dodanie 30 mM kwasu
15
etylenodiaminotetraoctowego (EDTA). Mieszaninę reakcyjną wykonano na
płytkach do mikromiareczkowania o 384 zagłębieniach i produkty reakcji
wykryto przez dodanie pokrytych strepawidyną kulek donora (Donor Beads)
i pokrytych przeciwciałami specyficznymi względem fosfotyrozyny kulek
akceptora (Acceptor Beads) stosując czytnik płytek EnVision Multilabel
20
Plate Reader po inkubacji przez noc w temperaturze pokojowej.
Substrat peptydu PolyEY-biotyna (PGT-bio.)
ATP Km
70 µM
0,838 ng/ml Trk A, 9mM HEPES, 45µg/ml BSA, 10mM
Warunki próby
MnCl2 , 5nM PGT-bio, 0,01% Triton® X-100, 70µM
ATP
Inkubacja
20 minut, temperatura pokojowa
6,3mM HEPES, 30mM EDTA, 525µg/ml BSA, 40mM NaCl,
Warunki
0,007%Triton® X-100, 12ng/ml kulek donora (Donor
zakończenia/detek
Beads), 12ng/ml kulek akceptora (Acceptor
cji
Beads).
Inkubacja
przez noc, temperatura pokojowa
detekcji
Wzbudzenie = 680 nM Emisja = 570 nM
Ustawienia
Czas wzbudzenia= 180ms Całkowity czas
fluometru
pomiaru=550ms
[258] Chociaż własności farmakologiczne związków o wzorze (I) zmieniają
się wraz ze zmianą strukturalną, na ogół aktywność związków o wzorze
92
(I) może być przedstawiana w stężeniach IC50 (stężenia do osiągnięcia
50% inhibitowania) lub w dawkach w zakresie (0,01 µM do 10 µM).
[259] W przypadku badania w powyższej próbie in-vitro aktywność
inhibitującą Trk następujących przykładów zmierzono przy następujących
5
IC50.
Przykład
Przykład 4
Przykład 14
Przykład 29
IC50 (µM)
0,020
0,022
0,015
93
22/P22950PL00
EP 1 853 588 B1
Zastrzeżenia patentowe
1. Związek o wzorze (I):
X1
N
N
NH
N
R3
X
2
X3
R
2
R1
R5
N
R4
R6
A
C
(R7)n
(I)
5
w którym: R1 i R2 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej: atom
wodoru, atom chlorowca, grupę nitrową, cyjanową, hydroksylową,
trifluorometoksylową, aminową, karboksylową, karbamoilową,
10
C1-6alkanoil,
C1-6alkanoiloksy, N-(C1-6alkilo)amino, N,N-(C1-6alkilo)2amino, C1-6alkanoiloamino, N-(C1-6alkilo)karbamoil, N,N-(C1-6alkilo)2karbamoil, C1-6alkilS(O)a, gdzie a oznacza 0 do 2, C1-6alkoksykarbonyl, N-(C1-6alkilo)sulfamoil, N,N-(C1-6alkilo)2sulfamoil, C1-6alkilosulfonyloamino,
karbocyklil lub heterocyklil; w którym R1 i R2 niezależnie od siebie
15
mogą być ewentualnie podstawione na atomie węgla przez jeden lub więcej
R8; i w którym jeżeli wspomniany heterocyklil zawiera ugrupowanie -NH-,
ten atom azotu może być ewentualnie podstawiony przez grupę wybraną
spośród R9;
X1, X2 i X3 niezależnie oznaczają =N- lub =CR10-;
20
aminową, karboksylową, karbamoilową, merkaptanową, sulfamoilową, C1-6alkil, C2-6alkenyl, C2-6alkinyl, C1-6alkoksy, C1-6alkanoil, C1-6alkanoiloksy,
N-(C1-6alkilo)amino, N,N-(C1-6alkilo)2amino, C1-6alkanoiloamino, N-(C1-6al-
22/P22950PL00
94
EP 1 853 588 B1
kilo)karbamoil, N,N-(C1-6alkilo)2karbamoil, C1-6alkilS(O)a, gdzie a
oznacza 0 do 2, C1-6alkoksykarbonyl, N-(C1-6alkilo)sulfamoil, N,N-(C1-6alkilo)2sulfamoil, C1-6alkilosulfonyloamino, karbocyklil-R11- lub
heterocyklil-R12-; w którym R3 i R10 niezależnie od siebie mogą być
5
R14;
R4 oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawiony C1-6alkil; w którym
10
wspomniane ewentualne podstawniki są wybrane spośród jednego lub więcej
R15;
aminową, karboksylową, karbamoilową, merkaptanową, sulfamoilową, C1-6al-
15
kil, C2-6alkenyl, C2-6alkinyl, C1-6alkoksy, C1-6alkanoil, C1-6alkanoiloksy,
N-(C1-6alkilo)amino, N,N-(C1-6alkilo)2amino, C1-6alkanoiloamino, N-(C1-6alkilo)karbamoil, N,N-(C1-6alkilo)2karbamoil, C1-6alkilS(O)a, gdzie a
oznacza 0 do 2, C1-6alkoksykarbonyl, N-(C1-6alkilo)sulfamoil, N,N-(C1-6alkilo)2sulfamoil, C1-6alkilosulfonyloamino, karbocyklil lub heterocyklil;
20
na atomie węgla przez jeden lub więcej R16; i w którym jeżeli wspomniany
A jest wiązaniem bezpośrednim lub C1-2alkilenem; w którym wspomniany C1-
25
2alkilen
może być ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej R18;
Pierścień C oznacza karbocyklil lub heterocyklil; w którym jeżeli
wspomniany heterocyklil zawiera ugrupowanie -NH-, którego atom azotu
30
cyjanową, hydroksylową, trifluorometoksylową, aminową, karboksylowa,
karbamoilową, merkaptanową, sulfamoilową, C1-6alkil, C2-6alkenyl, C2-6alkinyl, C1-6alkoksy, C1-6alkanoil, C1-6alkanoiloksy, N-(C1-6alkilo)amino,
N,N-(C1-6alkilo)2amino, C1-6alkanoiloamino, N-(C1-6alkilo)karbamoil, N,N-
95
22/P22950PL00
EP 1 853 588 B1
(C1-6alkilo)2karbamoil, C1-6alkilS(O)a, gdzie a oznacza 0 do 2, C1-6alkoksykarbonyl, N-(C1-6alkilo)sulfamoil, N,N-(C1-6alkilo)2sulfamoil,
C1-6alkilosulfonyloamino, karbocyklil lub heterocyklil; w którym R7 może
być ewentualnie podstawiony na atomie węgla przez jeden lub więcej R20;
5
i w którym jeżeli wspomniany heterocyklil zawiera ugrupowanie -NH-, ten
R21;
n oznacza 0, 1, 2 lub 3; przy czym wartości R7 mogą być takie same lub
różne;
10
R8, R13, R15, R16, R18 i R20 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej:
atom chlorowca, grupę nitrową, cyjanową, hydroksylową,
trifluorometoksylową, aminową, karboksylową, karbamoilową,
15
C1-6alkanoil, C1-6alkanoiloksy, N-(C1-6alkilo)amino, N,N-(C1-
6alkilo)2amino,
C1-6alkanoilo-amino, N-(C1-6alkilo)karbamoil, N,N-(C1-
6alkilo)2karbamoil,
6alkoksykarbonyl,
C1-6alkilS(O)a, gdzie a oznacza 0 do 2, C1-
N-(C1-6alkilo)sulfamoil, N,N-(C1-6alkilo)2sulfamoil, C1-
6alkilosulfonyloamino,
karbocyklil-R22- lub heterocyklil-R23-; gdzie R8,
R13, R15, R16, R18 i R20 niezależnie od siebie mogą być ewentualnie
20
podstawione na atomie węgla przez jeden lub więcej R24; i w którym
jeżeli wspomniany heterocyklil zawiera ugrupowanie -NH-, ten atom azotu
R9, R14, R17, R19, R21 i R25 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej: C16alkil,
25
C1-6alkanoil, C1-6alkilosulfonyl, C1-6alkoksykarbonyl, grupę
karbamoilową, N-(C1-6alkilo)karbamoil, N,N-(C1-6alkilo)karbamoil, benzyl,
benzyloksykarbonyl, benzoil i fenylosulfonyl; w którym R9, R14, R17, R19,
R21 i R25 niezależnie od siebie mogą być ewentualnie podstawione na
atomie węgla przez jeden lub więcej R26;
R24 i R26 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej: atom chlorowca,
30
grupę nitrową, cyjanową, hydroksylową, trifluorometoksylową, aminową,
karboksylową, karbamoilową, merkaptanową, sulfamoilową, C1-6alkil,
C2-6alkenyl, C2-6alkinyl, C1-6alkoksy, C1-6alkanoil, C1-6alkanoiloksy,
22/P22950PL00
96
EP 1 853 588 B1
N-(C1-6alkilo)amino, N,N-(C1-6alkilo)2amino, C1-6alkanoiloamino, N-(C1-6alkilo)karbamoil, N,N-(C1-6alkilo)2karbamoil, C1-6alkilS(O)a, gdzie a
oznacza 0 do 2, C1-6alkoksykarbonyl, N-(C1-6alkilo)sulfamoil, N,N-(C1-6alkilo)2sulfamoil, C1-6alkilosulfonyloamino, karbocyklil lub heterocyklil;
5
na atomie węgla przez jeden lub więcej R27; i w którym jeżeli wspomniany
R11, R12, R22 i R23 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej: wiązanie
10
bezpośrednie, -O-, -N(R29)-, -C(O)-, -N(R30)C(O)-, -C(O)N(R31)-, -S(O)s-,
-SO2N(R32)- lub -N(R33)SO2-; w którym R29, R30, R31, R32 i R33 są niezależnie
wybrane spośród atomu wodoru lub C1-6alkilu i s oznacza 0-2;
cyjanową, hydroksylową, trifluorometoksylową, trifluorometylową,
15
aminową, karboksylową, karbamoilową, merkaptanową, sulfamoilową,
metylową, etylową, metoksy, etoksy, acetyl, acetoksy, metyloamino,
etyloamino, dimetyloamino, dietyloamino, N-metylo-N-etyloamino,
acetyloamino, N-metylokarbamoil, N-etylokarbamoil, N,Ndimetylokarbamoil, N,N-dietylokarbamoil, N-metylo-N-etylokarbamoil,
20
metylotio, etylotio, metylosulfinyl, etylosulfinyl, mesyl,
etylosulfonyl, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, N-metylosulfamoil, Netylosulfamoil, N,N-dimetylosulfamoil, N,N-dietylosulfamoil lub Nmetylo-N-etylosulfamoil; i
R28 jest wybrany z grupy obejmującej: C1-6alkil, C1-6alkanoil, C1-6alkilo-
25
sulfonyl, C1-6alkoksykarbonyl, grupę karbamoilową, N-(C1-6alkilo)karbamoilową, N,N-(C1-6alkilo)karbamoilową, benzyl, benzyloksykarbonyl,
benzoil i fenylosulfonyl;
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
2. Związek o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól
30
według zastrz.1, znamienny tym, że R1 jest wybrany z grupy obejmującej:
C1-6alkil, C1-6alkoksy i karbocyklil.
według zastrz.1. lub zastrz.2, znamienny tym, że R2 oznacza atom wodoru.
22/P22950PL00
97
EP 1 853 588 B1
według dowolnego z zastrz.1-3, znamienny tym, że R3 jest wybrany z grupy
obejmującej atom wodoru, grupę cyjanową, karbamoilową, C1-6alkil i
C1-6alkoksykarbonyl; przy czym R3 może być ewentualnie podstawiony na
5
atomie węgla przez jeden lub więcej R13; i R13 oznacza grupę
hydroksylową.
według dowolnego z zastrz.1-4, znamienny tym, że R4 oznacza atom wodoru.
10
według dowolnego z zastrz. 1-5 znamienny tym, że R5 i R6 są niezależnie
wybrane z grupy obejmującej atom wodoru lub C1-6alkil; przy czym R5 i R6
niezależnie od siebie mogą być ewentualnie podstawione na atomie węgla
przez jeden lub więcej R16; gdzie R16 oznacza grupę hydroksylową.
15
według dowolnego z zastrz.1-6, znamienny tym, że A oznacza wiązanie
bezpośrednie lub C1-2alkilen; przy czym wspomniany C1-2alkilen może być
ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej R18; gdzie R18 oznacza
grupę hydroksylową.
20
według dowolnego z zastrz. 1-7, znamienny tym, że pierścień C oznacza
fenyl, pirydyl, 1,3-benzodioksolil lub 1H-indolil.
według dowolnego z zastrz. 1-8 znamienny tym, że R7 jest wybrany z grupy
obejmującej atom chlorowca i C1-6alkil; przy czym R7 może być ewentualnie
25
podstawiony na atomie węgla przez jeden lub więcej R20; gdzie R20 oznacza
atom chlorowca.
według dowolnego z zastrz. 1-3 znamienny tym, że n oznacza 0, 1 lub 2;
przy czym wartości dla R7 mogą być takie same lub różne.
30
98
22/P22950PL00
EP 1 853 588 B1
X1
N
N
NH
N
R3
X
2
X3
R
2
R1
R5
N
R4
R6
A
C
(R7)n
(I)
w którym:
R1 jest wybrany z grupy obejmującej metyl, izopropoksy i cyklopropyl;
R2 oznacza atom wodoru;
5
X1, X2 i X3 niezależnie oznaczają =N- lub =CR10-;
R3 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, grupę cyjanową,
karbamoilową, metylową, hydroksymetylową i metoksykarbonyl;
R10 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, atom fluoru, atom
chloru, grupę cyjanową, karbamoilową, metylową, aminometylową i
10
acetyloaminometylową;
R4 oznacza atom wodoru;
R5 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, grupę metylową, etylową
lub hydroksymetylową;
R6 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru lub grupę
15
hydroksymetylową;
A oznacza wiązanie bezpośrednie, metylen lub hydroksymetylen;
Pierścień C oznacza fenyl, piryd-2-yl, 1,3-benzodioksol-5-il lub 1Hindol-3-il;
R7 oznacza grupę trifluorometylową i atom fluoru; i
99
22/P22950PL00
EP 1 853 588 B1
n oznacza 0, 1 lub 2; przy czym wartości dla R7 mogą być takie same lub
różne; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
X1
N
N
NH
N
R3
X
2
X3
R
2
R1
R5
N
R4
R6
A
C
(R7)n
(I)
5
wybrany z grupy obejmującej:
(2R)-2-[9-(5-cyklopropylo-1H-pirazol-3-ilo)-6-metylo-9H-puryn-2yloamino]-2-(4-fluorofenylo)etanol;
(2R)-2-{[9-(5-cyklopropylo-1H-pirazol-3-ilo)-9H-puryn-2ylo]amino}-2-(4-fluorofenylo)etanol;
10
N-((S)-1-(4-fluorofenylo)etylo)-9-(5-izopropoksy-1H-pirazol-3ilo)-9H-puryn-2-aminę;
3-(5-cyklopropylo-1H-pirazol-3-ilo)-N-[(S)-1-(4fluorofenylo)etylo]-3H-imidazo[4,5-b]pirydyno-5-aminę;
3-(5-izopropoksy-1H-pirazol-3-ilo)-N-((S)-1-(pirydyno-2-
15
ylo)etylo)-3H-imidazo[4,5-b]pirydyno-5-aminę;
N-((S)-1-(4-fluorofenylo)etylo)-3-(5-izopropoksy-1H-pirazol-3ilo)-3H-imidazo[4,5-b]pirydyno-5-aminę;
(2R)-2-(4-fluorofenylo)-2-(3-(5-izopropoksy-1H-pirazol-3-ilo)-3Himidazo[4,5-b]pirydyn-5-yloamino)etanol;
20
6-chloro-N-((S)-1-(4-fluorofenylo)etylo)-3-(5-izopropoksy-1Hpirazol-3-ilo)-3H-imidazo[4,5-b]pirydyno-5-aminę;
100
22/P22950PL00
EP 1 853 588 B1
3-(5-cyklopropylo-1H-pirazol-3-ilo)-N-[(S)-1-(4fluorofenylo)etylo]-3H-benzo[d]imidazolo-5-aminę; i
N-((1-(5-cyklopropylo-1H-pirazol-3-ilo)-6-((S)-1-(4fluorofenylo)etylamino)-1H-benzo[d]imidazol-55
ilo)metylo)acetamid;
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
13. Proces wytwarzania związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie
dopuszczalnej soli, który to proces, w którym zmienne grupy, o ile nie
zdefiniowano inaczej, są określone w zastrz.1, obejmuje:
10
Proces a) reakcja związku o wzorze (II):
X1
N
R3
X
2
Pg
N
N
N
X3
R
2
R1
NH
R4
(II)
w którym Pg jest grupą zabezpieczającą atom azotu; ze związkiem o
wzorze (III):
R5
L
R6
A
C
(R7)n
( III )
15
w którym L jest grupą odchodzącą;
Proces b) dla związków o wzorze (I), w którym R5 oznacza grupę
hydroksymetylową i R6 oznacza atom wodoru ; reakcja związku o wzorze
(II) z epoksydem o wzorze (IV):
101
22/P22950PL00
EP 1 853 588 B1
O
A
C
(R7)n
( IV )
Proces c) dla związków o wzorze (I), w którym X1 oznacza =CR10-;
przereagowanie związku o wzorze (V):
NH2
H
N
R3
X
2
N
NH
X3
R
2
R1
R5
N
R4
R6
A
C
(R7)n
(V)
5
ze związkiem o wzorze (VI):
N
H2N
R10
( VI )
Proces d) dla związków o wzorze (I), w którym X1 oznacza =N-;
przereagowanie związku o wzorze (V) z wodnym roztworem NaNO2;
102
22/P22950PL00
EP 1 853 588 B1
Proces e) przereagowanie związku o wzorze (VII):
X1
N
N
N
R3
X
Pg
N
2
X3
R
2
R1
L
( VII )
gdzie L jest grupą odchodzącą, a Pg jest grupą zabezpieczającą atom
azotu; z aminą o wzorze (VIII):
H
N
R5
R4
R6
A
C
(R7)n
( VIII )
5
i następnie, jeśli jest konieczne:
i) przekształcenie związku o wzorze (I) w inny związek o wzorze(I);
ii) usunięcie każdej grupy zabezpieczającej;
iii) utworzenie farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
10
14. Związek o wzorze (I), lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól,
według dowolnego z zastrz. 1-12, dla stosowania jako produkt leczniczy.
15. Zastosowanie związku o wzorze (I), lub jego farmaceutycznie
dopuszczalnej soli, według dowolnego z zastrz. 1-12, do wytwarzania
leku do inhibitowania aktywności Trk.
15
leku do leczenia lub profilaktyki raka.
17. Zastosowanie według zastrz.16, znamienne tym, że wspomniany
22/P22950PL00
103
EP 1 853 588 B1
nowotwór jest wybrany spośród następujących: wrodzony włókniakomięsak,
nerczak mezoblastyczny, międzybłoniak, ostra białaczka mieloblastyczna,
ostra białaczka limfocytowa, szpiczak mnogi, czerniak, rak przełyku,
szpiczak, rak wątrobowokomórkowy, rak trzustki, rak szyjki, mięsak
5
Ewinga, nerwiak niedojrzały, mięsak Kaposiego, rak jajnika, rak piersi
włączając rak kanalików wydzielniczych piersi, rak jelita grubego, rak
stercza włączając hormono-oporny rak stercza, rak pęcherza, czerniak,
rak płuc - niedrobnokomórkowy rak płuc (NSCLC) i drobnokomórkowy rak
płuc (SCLC), rak żołądka, rak głowy i szyi, rak nerek, chłoniak, rak
10
tarczycy, włączając brodawczakowaty rak tarczycy, międzybłoniak i
białaczkę.
leku dla wytworzenia efektu antyproliferacyjnego.
15
19. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek o wzorze (I), lub
jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, według dowolnego z zastrz. 1-12,
łącznie z co najmniej jednym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem,
rozcieńczalnikiem lub zaróbką.
20
według dowolnego z zastrz. 1-12, dla inhibitowania aktywności Trk.
według dowolnego z zastrz. 1-12, dla leczenia lub profilaktyki raka.
według dowolnego z zastrz. 1-12, dla wytworzenia efektu
25
antyproliferacyjnego.
23. Związek o wzorze (I), lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól
według dowolnego z zastrz. 1-12, do leczenia lub profilaktyki raka
znamienny tym, że wspomniany nowotwór jest wybrany z grupy obejmującej
wrodzony włókniakomięsak, nerczak mezoblastyczny, międzybłoniak, ostrą
30
białaczkę mieloblastyczną, ostra białaczkę limfocytową, szpiczak mnogi,
czerniak, rak przełyku, szpiczak, rak wątrobowokomórkowy, rak trzustki,
rak szyjki, mięsak Ewinga, nerwiak niedojrzały, mięsak Kaposiego, rak
jajnika, rak piersi, włączając rak kanalików wydzielniczych piersi, rak
22/P22950PL00
104
EP 1 853 588 B1
jelita grubego, rak stercza, włączając oporny na hormony rak stercza,
rak pęcherza, czerniak, rak płuc - niedrobnokomórkowy rak płuc (NSCLC)
i drobnokomórkowy rak płuc (SCLC), rak żołądka, rak głowy i szyi, rak
nerek, chłoniak, rak tarczycy, włączając brodawczakowaty rak tarczycy,
5
międzybłoniak i białaczkę.
AstraZeneca AB
Zastępca:
10

Pobierz dokument

Transkrypt

Podobne dokumenty

Znaleziono skrajnie wyczerpanego psa

zapisz pdf - Miasto Wojkowice

Generuj PDF - Komenda Miejska Policji w Gliwicach

Pobierz dokument

POLICJA KUJAWSKO-POMORSKA ZNALEZIONO CIAŁO KOBIETY