Retinoidy jako substancje czynne produktów leczniczych

Retinoidy jako substancje czynne produktów leczniczych

&ARM0RZEGL.AUK†
2ETINOIDYJAKOSUBSTANCJECZYNNEPRODUKTÌWLECZNICZYCH
KOSMETYKÌWISUPLEMENTÌWDIETY
2ETINOIDSASTHEACTIVECOMPOUNDSOFPHARMACEUTICALS
COSMETICSANDDIETSUPLIMENTS
-ONIKA"ORYCZKA"EATA0ASKER-ARIAN3OSADA
+ATEDRAI:AKŒAD4ECHNOLOGIIgRODKÌW,ECZNICZYCHgL’SKIEGO5NIWERSYTETU-EDYCZNEGOW+ATOWICACH
Streszczenie
Retinoidy są klasą związków chemicznych związanych
z budową i właściwościami witaminy A. Związki te spełniają wiele różnorodnych funkcji w całym organizmie,
biorąc udział w procesie widzenia, regulacji proliferacji
i różnicowania komórek, wzrostu tkanki kostnej, w czynnościach układu immunologicznego oraz zabezpieczaniu
organizmu przed wieloma rodzajami schorzeń. Dzięki
swoim właściwościom substancje te często są stosowane w leczeniu schorzeń dermatologicznych jak również
w pielęgnacji skóry. W pracy przedstawiono właściwości
i zakres stosowania retinoidów jak również omówiono dostępne na rynku podstawowe produkty lecznicze, wyroby
kosmetyczne i suplementy diety zawierające retinoidy oraz
β-karoten (prowitaminę A).
Słowa kluczowe: retinoidy, retinol, β-karoten, suplementy
diety z witaminą A, witaminy w kosmetykach
Budowa i właściwości fizykochemiczne
retinoidów
W ostatnich latach obserwuje się znaczny wzrost zainteresowania witaminami, szczególnie w kosmetologii
i dietetyce. Grupą związków często stosowaną w produktach leczniczych, kosmetykach i suplementach diety są retinoidy. Retinoidy są klasą związków chemicznych spełniających rolę witaminy A. Ze względu na budowę i właściwości
wyróżniamy trzy generacje retinoidów. Pierwsza generacja
obejmuje retinoidy naturalne, działające nieselektywnie, takie jak retinol i jego metabolity, retinal, tretinoina, izotretinoina i alitretinoina (Ryc. 1). Druga generacja to retinoidy
monoaromatyczne oraz syntetyczne analogi witaminy A takie jak etretinat i acitretina (Ryc. 2). Natomiast trzecia to retinoidy poliaromatyczne, charakteryzujące się selektywnym
działaniem receptorowym, do których zaliczamy adapalen,
beksaroten i tazaroten (Ryc. 3) [1-3].
Podstawowa struktura cząsteczek retinoidów obejmuje
cykliczną grupę terminalną, oraz polienowy łańcuch boczny zakończony grupą polarną. Układ sprzężonych wiązań
podwójnych łańcucha polienowego odpowiada za barwę
retinoidów, od żółtej poprzez pomarańczową do czerwonej.
Abstract
The retinoids are a class of chemical compounds that are
related chemically to vitamin A. Retinoids have many
important and diverse functions throughout the body including roles in vision, regulation of cell proliferation and
differentiation, growth of bone tissue, immune function
and protects organism before many diseases. This class
of compounds are often used in the treatment of dermatological diseases and in the care of skin. In this work the
properties of retinoids and its range of use were described.
The pharmaceuticals, cosmetics and dietary supplements
with retinoids and β-carotene (provitamin A) were presented.
Key words: retinoids, retinol, β-carotene, diet supplements with vitamin A, vitamins in cosmetics
Tak więc wiele retinoidów wykazuje właściwości chromoforowe. Zmiany strukturalne w bocznym łańcuchu polienowym oraz w cyklicznej grupie terminalnej dają możliwość
tworzenia retinoidów zróżnicowanych pod względem budowy i właściwości. Retinoidy pierwszej i drugiej generacji są
zdolne do łączenia się z wieloma rodzajami receptorów retinoidowych. Zdolność tą zawdzięczają elastyczności polienowego łańcucha bocznego. Elastyczność ta wynika z kolei
ze sprzężenia występujących w łańcuchu wiązań podwójnych. Trzecia generacja retinoidów posiada struktury mniej
elastyczne w porównaniu do retinoidów pierwszej i drugiej
generacji, stąd też łączą się one ze znacznie mniejszą liczbą
receptorów retinoidowych [1, 2].
Najlepiej poznanym i najczęściej stosowanym naturalnym retinoidem jest retinol (witamina A1). Pod względem
chemicznym jest nienasyconym alkoholem diterpenowym
o wzorze sumarycznym C20H30O, zawierającym w swojej
strukturze pięć sprzężonych wiązań podwójnych oraz pierścień cykloheksenowy. Jedną z form retinolu jest 3,4-dehydroretinol (witamina A2), zawierający w pierścieniu dwa
wiązania podwójne (Ryc. 1) i jest główną formą witaminy
A występującą w osoczu krwi [4-6]. Do naturalnych retinoidów poza samym retinolem zalicza się również estry retino-
COPYRIGHT‚'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO)33.†
A
B
C
D
E
F
G
H
Ryc. 1. Wzory strukturalne retinoidów pierwszej generacji [1-4].
A – retinol, B – 3,4-dehydroretinol, C – retinal, D – tretinoina, E – izotretinoina,
F – alitretinoina, G – palmitynian retinylu, H – octan retinylu
A
B
Ryc. 2. Wzory strukturalne retinoidów drugiej generacji [1].
A – etretinat, B - acitretina
lu z kwasem palmitynowym, octowym i propionowym oraz
retinal i kwas retinowy występujący w kilku formach izomerycznych takich jak kwas all-trans retinowy (tretinoina),
kwas 13-cis retinowy (izotretinoina) i kwas 9-cis retinowy
(alitretinoina). Natomiast do syntetycznych retinoidów zaliczamy etretinat, acitretinę, tazaroten, adapalen i beksaroten
[1, 2, 6].
Retinoidy najczęściej są jasnożółtymi ciałami krystalicznymi o charakterystycznym zapachu (Tabela I). Roz-
puszczają się w rozpuszczalnikach organicznych natomiast są praktycznie nierozpuszczalne w wodzie. Topią się
w stosunkowo niskiej temperaturze 63-64 ˚C, za wyjątkiem
kwasu retinowego topiącego się w wysokiej temperaturze
około 182 ˚C . W przeciwieństwie do pozostałych retinoidów kwas retinowy słabo rozpuszcza się w rozpuszczalnikach organicznych takich jak etanol i eter dietylowy [7-9].
Ze względu na obecność wielu wiązań podwójnych w swojej strukturze, zarówno retinol jak i większość pozostałych
retinoidów łatwo ulega utlenianiu pod wpływem tlenu zawartego w powietrzu lub rozpuszczonego w stosowanych
rozpuszczalnikach. Dlatego też retinoidy w różnego rodzaju
preparatach farmaceutycznych, kosmetycznych i suplementach diety powinny być używane w postaci roztworów olejowych, w obecności antyoksydantów, gdyż w takich warunkach wykazują większą stabilność [4, 10]. Z kolei mniej
podatne na procesy autooksydacji są estry retinolu z kwasem palmitynowym, propionowym lub octowym [4, 7-9].
Wymagania dotyczące tożsamości i czystości retinolu oraz
innych retinoidów naturalnych określają monografie farmakopealne [7-9].
Źródła witaminy A oraz jej zapotrzebowanie
przez organizm ludzki
Dzienne zapotrzebowanie organizmu człowieka na witaminę A wynosi około 750 μg i jest większe u kobiet w ciąży,
w okresie laktacji, a także u dzieci w okresie wzrostu orga-
&ARM0RZEGL.AUK
A
B
C
Ryc. 3. Wzory strukturalne retinoidów trzeciej generacji [1, 3].
A – tazaroten, B – beksaroten, C - adapalen
nizmu [11]. Zawartość w żywności związków o właściwościach witaminy A wyraża się w równoważnikach odpowiadających ilości trans-retinolu określanej w mikrogramach.
Jeden równoważnik retinolu (1μg) czyli 3,33 j.m. odpowia-
da 6 μg β-karotenu oraz 12 μg pozostałych prowitamin A
(α i γ–karotenu) [4, 5].
Głównym źródłem retinoidów pochodzących z diety są
estry retinylowe znajdujące się w produktach spożywczych
pochodzenia zwierzęcego (Tabela II). Estry te są hydrolizowane w świetle jelita dając wolny retinol oraz odpowiadające im kwasy tłuszczowe takie jak palmitynowy czy stearynowy. Po hydrolizie retinol jest wchłaniany przez enterocyty. Hydroliza estrów retinylowych wymaga obecności soli
kwasów żółciowych, które je solubilizują tworząc mieszane
micele oraz aktywują szereg enzymów hydrolizujących [1].
Najbogatszym źródłem witaminy A jest wątroba niedźwiedzia polarnego. W 125 g tej wątroby zawarta jest dawka,
która 100 razy przekracza dzienne zapotrzebowanie człowieka [12].
Źródłem retinolu może być również β–karoten (prowitamina A) wprowadzany do organizmu z roślinnymi produktami spożywczymi (Tabela III). β–Karoten należy do grupy
związków określanych mianem karotenoidów. Są to naturalne barwniki zajmujące po chlorofilu czołowe miejsce wśród
barwników roślinnych. Występują w większości roślin oraz
w niektórych mikroorganizmach. β-Karoten jest żółtym
barwnikiem, o strukturze wielonienasyconego węglowodoru (Ryc.4). Do karotenoidów zaliczane są także likopen,
zeaksantyna i kryptoksantyna [12, 13]. Najważniejszym
karotenoidem jest β-karoten, ponieważ w organizmie jest
on najłatwiej przekształcany w witaminę A. Należy jednak
zwrócić uwagę na fakt, iż β–karoten wykazuje tylko jedną
szóstą aktywności retinolu [1, 4, 13, 14].
W organizmie człowieka β-karoten ulega przemianie
w retinol w jelicie cienkim. W błonie śluzowej jelit dioksygenaza β–karotenowa w obecności tlenu cząsteczkowego
rozszczepia cząsteczkę β–karotenu na dwie cząsteczki retinalu, który następnie ulega redukcji pod wpływem reduktazy retinalowej do retinolu. Niewielka ilość retinalu jest
utleniana do kwasu retinowego. Przekształcenie retinalu
w retinol jest reakcją odwracalną natomiast kwas retinowy
nie może być odwrotnie przekształcony do retinolu. Retinol
Tab. I. Właściwości fizykochemiczne wybranych retinoidów [4, 7-9]
Temperatura
topnienia
[˚C]
Nazwa retinoidu
Postać
Octan retinylu
jasnożółte kryształy
o charakterystycznym
zapachu
63 - 64
substancja łatwo rozpuszcza się w eterze
etylowym, rozpuszcza się w etanolu i innych
rozpuszczalnikach organicznych, łatwo
rozpuszcza się w tłuszczach, nie rozpuszcza
się w wodzie
Palmitynian retinylu
żółte kryształy
o charakterystycznym
zapachu
63 - 64
jak octan retinylu
Retinal
(aldehyd witaminy A,
retinaldehyd)
krystaliczne ciało stałe
o barwie od żółtej do
pomarańczowej
Kwas retinowy
(tretinoina)
żółty lub jasnopomarańczowy
krystaliczny proszek
63 - 64
około 182
Rozpuszczalność
substancja rozpuszcza się w tłuszczach
i rozpuszczalnikach organicznych,
praktycznie nie rozpuszcza się w wodzie
substancja trudno rozpuszcza się w etanolu,
bardzo trudno rozpuszcza się w eterze
etylowym, praktycznie nie rozpuszcza się
w wodzie
COPYRIGHT‚'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO)33.†
Tab. II. Zawartość retinoidów w przeliczeniu na retinol
w wybranych produktach spożywczych pochodzenia zwierzęcego [4, 5]
w prawidłowym rozwoju i funkcjonowaniu skóry, wpływają
na wzrost kości, paznokci i włosów. Biorą udział w tworzeniu szkliwa nazębnego i właściwego rozstawienia uzębienia [12]. Warunkują również prawidłowy rozwój komórek
Produkt
Zawartość (μg/100g)
rozrodczych i proliferację komórek nabłonka, pobudzają
Wątroba wieprzowa
13000
wzrost młodych organizmów, przez co określane są jako
Żółtko jaja
770
witamina wzrostowa [1, 16]. Pomagają w utrzymaniu praMargaryna
600
widłowej czynności układu immunologicznego, między
Jaja całe
375
innymi poprzez pobudzanie wytwarzania ciał odpornościowych. [5, 12].
Ser żółty tłusty
269
Retinoidy naturalne korzystnie wpływają również na
Tran
180
stan
skóry. Są dobrze przez nią wchłaniane, poprawiają jej
Śmietana 18%
150
funkcjonowanie,
jako bariery dla wody, pobudzają wytwaMleko 3,2%
36
rzanie białek naskórkowych oraz formowanie grubszego
naskórka pokrytego lepiej rozwiniętą warstwą keratyny
Tab. III. Zawartość β–karotenu w wybranych produktach [12]. Ponadto zmniejszają przebarwienia skóry, redukują
spożywczych pochodzenia roślinnego [4, 5, 13]
o około 60% jej pigmentację oraz przyczyniają się do prawidłowego rozkładu melaniny w skórze. Pobudzają również
Produkt
Zawartość (μg/100g)
aktywność fibroblastów, zwiększają ich liczbę, pobudzają
produkcję włókien kolagenowych, usuwają zdegenerowane
Marchew
9938
włókna elastynowe jak również przyczyniają się do wzrostu
Szpinak
4243
liczby nowych naczyń krwionośnych. Redukując ilości wyPapryka czerwona
3165
dzielanego przez skórę łoju retinoidy zmniejszają tendenDynia
2974
cję do tworzenia zaskórników [17]. Są szeroko stosowane
Pomidory
640
zewnętrznie w terapii trądzików, łuszczycy, czyraczności,
Brzoskwinie
595
nadmiernej suchości, rogowaceniu skóry oraz w chorobach włosów i paznokci [2, 17]. Znaczącą rolę odgrywają
ulega również estryfikacji kwasami tłuszczowymi, co pro- retinoidy we współczesnej kosmetologii, w szczególności
wadzi do powstania estrów retinylowych [1, 4, 15].
w pielęgnacji skóry dojrzałej, redukowania zmarszczek jak
i w zapobieganiu skutków nadmiernego opalania [2, 12, 15,
Aktywność biologiczna retinoidów
18]. Efektem stosowania retinoidów w kosmetologii jest poprawa wyglądu i ogólnej kondycji skóry.
Biologiczną aktywność witaminy A wykazuje retinol, rePoza schorzeniami skórnymi retinoidy naturalne stosotinal i kwas retinowy. Również prowitamina A spełnia wiele wane są także w leczeniu ślepoty zmierzchowej, trudno goistotnych funkcji biologicznych. Jest skutecznym neutraliza- jących się ran, pomocniczo w stanach obniżonej odporności,
torem wolnych rodników, naturalnym przeciwutleniaczem przewlekłym nieżycie dróg oddechowych oraz w schorzezmniejszającym ryzyko powstawania chorób nowotworo- niach przewodu pokarmowego [1].
wych. Ponadto dodatnio wpływa na pracę systemu immunoOprócz retinoidów naturalnych w dolegliwościach skórlogicznego organizmu, zwiększając m.in. liczbę limfocytów nych stosowane są również syntetyczne retinoidy drugiej
T i B [12-14]. β- Karoten wykazuje również właściwości i trzeciej generacji. Poprzez działanie na swoiste receptofotoprotekcyjne, dzięki czemu stosowany jest w leczeniu ry, wykazują zdolność regulowania procesów rogowacenia
dermatoz świetlnych i protoporfirii erytropoetycznej [13].
i różnicowania keratynocytów, zmniejszają przyleganie
Retinoidy naturalne pełnią w ustroju wiele ważnych i ułatwiają złuszczanie korneocytów, jak również hamują
funkcji. Są niezbędne w prawidłowym mechanizmie wi- aktywność enzymów degradujących włókna kolagenowe
dzenia związanym z rodopsyną, światłoczułym barwnikiem i elastynowe [2, 17]. Zewnętrzne stosowanie tych retinoidów
znajdującym się w pręcikach siatkówki oka. Udział retinolu pobudza syntezę kolagenu typu I i III oraz elastyny, dzięki
w procesie widzenia polega na utlenieniu go pod wpływem czemu następuje poprawa elastyczności i sprężystości skódehydrogenazy retinolowej w trans-retinal, a następnie pod ry. Retinoidy syntetyczne wpływają także na angiogenezę,
wpływem izomerazy retinalowej jest przekształcany w ci- dzięki czemu następuje poprawa krążenia w skórze, popras-retinal, który w siatkówce oka z białkiem opsyną tworzy wa jej kolorytu oraz lepsze zaopatrzenie skóry w składniki
rodopsynę. Rodopsyna po absorpcji światła rozpada się na odżywcze i budulcowe [17, 19].
opsynę i trans-retinal, co powoduje powstanie impulsu nerHamując przemiany kwasu arachidonowego zależne
wowego [4, 16]. Ponadto retinoidy odgrywają istotną rolę
od lipooksygenazy, retinoidy zmniejszają również stan zapalny skóry. Działanie
retinoidów syntetycznych polega także
na normalizacji procesów złuszczania
w przewodach gruczołów łojowych, a poprzez umożliwienie ewakuacji wydzieliny
gruczołów, prowadzi do ograniczenia komedogenezy [1, 20].
Ryc. 4. Wzór strukturalny β-karotenu jako prowitaminy A [4, 5].
&ARM0RZEGL.AUK
Stwierdzono również korzystne działanie tych retinoidów w chorobach nowotworowych. Prowadzą one do
zmniejszenia liczby zmian przednowotworowych [2].
Tretinoina, czyli kwas all-trans retinowy była pierwszym retinoidem użytym w leczeniu trądziku. Obecnie jest
stosowana zewnętrznie również w leczeniu łuszczycy, przewlekłego zapalenia gruczołów łojowych i mieszków włosowych [3, 20]. Pobudza proliferację komórek naskórka, rozluźnia struktury międzykomórkowe, co powoduje otwarcie
przewodów łojowych, przyśpiesza wydalanie zalegającego
w kanałach łoju, co prowadzi do zmniejszenia stanu zapalnego w obrębie gruczołów łojowych. Tretinoina zmniejsza
również spoistość warstwy kolczystej oraz hamuje proces
rogowacenia. Wykazuje znaczne działanie drażniące na skórę powodując jej wysuszenie oraz zaczerwienienie. W szczególności tretinoina nasila podrażnienie skóry po naświetlaniu
promieniowaniem nadfioletowym i rentgenowskim. Podczas
leczenia preparatami zawierającymi tretinoinę należy, więc
unikać promieniowania słonecznego [6, 19, 20].
Izotretinoina czyli kwas 13-cis retinowy jest syntetycznym stereoizomerem kwasu all-trans retinowego, wykazującym mniejszą toksyczność od tretinoiny. Mechanizm
działania izotretinoiny polega na hamowaniu aktywności
i zmniejszaniu wielkości gruczołów łojowych oraz ograniczeniu ilości wydzielanego sebum. W efekcie w leczeniu
trądziku osiąga się zmniejszenie populacji bakterii Propionibacterium acnes i złagodzenie zmian trądzikowych.
Izotretinoina pobudza również odnowę komórek naskórka,
zmniejsza rogowacenie oraz ogranicza stan zapalny skóry
[11, 20, 21]. Doustnie jest stosowana w leczeniu ciężkich
postaci trądziku takich jak trądzik ropowiczy, skupiony i bliznowaciejący [6, 21].
Adapalen jest syntetycznym retinoidem, wykazującym działanie podobne do tretinoiny, z mniejszym od niej
działaniem drażniącym. Adapalen jest bardziej stabilny od
tretinoiny. Podobnie jak izotretinoina wykazuje działanie
przeciwbakteryjne w stosunku do Propionibacterium acnes.
Normalizuje również rogowacenie w mieszkach włosowych, redukuje stan zapalny skóry, zapobiega powstawaniu
zaskórników a także ogranicza wydzielanie łoju [3, 6, 20,
22]. Z uwagi na wysoką stabilność chemiczną adapalen jest
często używany w kombinacji z nadtlenkiem benzoilu [22].
Kolejnym syntetycznym retinoidem jest tazaroten. Stosowany głównie w leczeniu łuszczycy w stężeniach 0,05
i 0,01% oraz w leczeniu trądziku w stężeniu 0,1% [3, 6].
Posiada działanie antyproliferacyjne a także przeciwłojotokowe. Wykazuje skuteczność w leczeniu uszkodzeń słonecznych skóry. Posiada silniejsze właściwości drażniące
niż adapalen i tretinoina, wywołując suchość, złuszczanie
i pieczenie skóry, zwłaszcza w pierwszych tygodniach terapii. Natomiast główną jego zaletą jest szybki efekt działania
na skórę twarzy oraz powodowanie wyraźnego zmniejszania się zmarszczek [2].
Acitretyna jest syntetycznym aromatycznym analogiem
kwasu all-trans retinowego. Jest stosowana doustnie u chorych na łuszczycę, łuszczycowe zapalenie stawów, rybią
łuskę, chorobę Dariera oraz łupież czerwony mieszkowy.
Jego działanie polega głównie na normalizowaniu procesów
odnowy, różnicowania i rogowacenia komórek naskórka [2,
11].
Awitaminoza i hipowitaminoza A
Niedobór witaminy A pojawia się najczęściej w wyniku
niedostatecznej podaży retinoidów z pokarmem lub podczas
upośledzonego wchłaniania z przewodu pokarmowego.
Niedobór ten może być także konsekwencją długotrwałego głodzenia oraz uszkodzenia wątroby. Witamina A jest
w 90% magazynowana w wątrobie, dlatego objawy jej niedoboru pojawiają się zazwyczaj dopiero po kilku miesiącach [4, 11].
Jednym z najistotniejszych objawów awitaminozy A jest
kurza ślepota zwana ślepotą zmierzchową. Są to zaburzenia procesu adaptacji oka do widzenia w warunkach słabego
oświetlenia np. o zmierzchu. Długotrwały niedobór witaminy A może prowadzić do zgrubienia spojówek, zapalenia
brzegów powiek, rozmiękczenia i martwicy rogówki (keratomalacji), jak również rozwoju suchości rogówki i spojówki (kseroftalmii). W ciężkich przypadkach może dochodzić
również do utraty wzroku [1, 4].
Niedobory witaminy A prowadzą ponadto do złuszczania i suchości naskórka, nadmiernego rogowacenia komórek skóry i zaniku gruczołów łojowych. Ponadto niedobór
retinoidów przyczynia się do zmian w tkance kostnej, nadmiernego rozrostu kości czaszki prowadzącego do ucisku
nerwów czaszkowych, upośledzenia płodności, keratynizacji nabłonka błon śluzowych przewodu pokarmowego,
oddechowego, zwiększenia podatności na infekcje, a także
utrudnionego gojenia się ran. U dzieci pojawia się zahamowanie wzrostu oraz niedokrwistość [11, 16].
Hiperwitaminoza A
Ze względu na fakt, iż retinoidy nie są wydalane z moczem ich wysoka podaż może prowadzić do kumulacji oraz
pojawienia się niebezpiecznych objawów toksycznych.
Hiperwitaminoza objawia się bólami głowy, utratą łaknienia, pękaniem ust oraz wypadaniem włosów. Dochodzi do
powiększenia wątroby i śledziony. Pojawia się nadmierna
pobudliwość, bóle kostne, uczucie zmęczenia i dyskomfortu. Objawy ostrego zatrucia mogą się pojawić w wyniku jednorazowego spożycia bardzo dużych ilości witaminy
A, setki razy przekraczających zalecane dawki dzienne [4,
23]. Do objawów zatrucia ostrego zaliczamy wzrost ciśnienia śródczaszkowego, wymioty i nudności [1, 12]. Bardziej wrażliwe na przedawkowanie witaminy A są dzieci.
Przy nadmiarze β-karotenu wprowadzonego do organizmu
z pożywieniem może pojawić się żółte zabarwienie skóry,
jednak spożywanie β-karotenu przez dłuższy czas w dużych
ilościach nie wywołuje efektów toksycznych gdyż nadmiar
karotenoidów wydalany jest z kałem [12, 13].
Działania uboczne retinoidów
Przy stosowaniu retinoidów należy pamiętać o licznych
działaniach niepożądanych. Do objawów ubocznych, które
pojawiają się na skórze w czasie leczenia retinoidami należą: wysuszenie, zaczerwienienie skóry i błon śluzowych,
swędzenie, podrażnienie, rumień, zwiększona wrażliwość
skóry, wysypki skórne a także wzmożona potliwość. Mogą
pojawić się zaburzenia wzrostu włosów takie jak przerze-
COPYRIGHT‚'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO)33.†
Tab. IV. Wybrane produkty lecznicze zawierające retinoidy [11]
Nazwa preparatu
Postać
Zawartość retinoidów
Producent
Vitaminum A 2500
kapsułki
2500 j.m. palmitynianu retinylu
Hasco-Lek
Vitaminum A
kapsułki
12000 j.m. palmitynianu retinylu
Hasco-Lek
Vitaminum A
Vitaminum A+D3
krople
kapsułki
50000 j.m. palmitynianu retinylu
2000 j.m. witaminy A
Medana Pharma
Hasco-Lek
Vitaminum A+D3
krople
20000 j.m. witaminy A
Medana Pharma
Vitaminum A+E
kapsułki
12000 j.m. palmitynianu retinylu
Hasco-Lek
Maść z witaminą A
Aksoderm
Isotrex
maść
maść
żel
400 j.m. palmitynianu retinylu
400 j.m. witaminy A
izotretinoina 50 mg/100 mg
Farmina
Gemi
Stiefel
Atrederm
roztwór
tretinoina 0,025 %, 0,05 %
Pliva Kraków
Retin A
krem
tretinoina 0,025 %, 0,05 %
Janssen-Cilag
Arretin
krem
tretinoina 0,05%
Polfa
Aknenormin
kapsułki
izotretinoina 10 mg, 20 mg
Boots Healthcare
Differin
krem, żel
adapalen 0,1 %
Galderma
Zorac
żel
tazaroten 0,5 mg, 1 mg
Pierre Fabre
dzenie i ich wypadanie. Zaburzenia te dotyczą również
paznokci, objawiają się zwiększoną łamliwością, utratą
połysku oraz zniekształceniem płytek paznokciowych. Bardzo często występuje również suchość wokół oczu i gałek
ocznych, pieczenie oczu oraz łzawienie [1, 2, 6, 22, 23].
Duże dawki i długotrwałe stosowanie leków zawierających retinoidy może wywołać także zaburzenia czynności
wątroby oraz uszkodzenie układu krwiotwórczego. We krwi
zwiększają one stężenie triacylogliceroli, cholesterolu całkowitego i zmniejszają stężenie frakcji lipoprotein o dużej
gęstości (HDL) [1]. Częstym następstwem terapii retinoidami są bóle kości [2]. Obserwuje się także zwapnienia ścięgien i więzadeł, szczególnie w obrębie kostek. Substancje
te mogą przyczynić się również do rozwoju osteoporozy
[2, 23]. Rzadko obserwuje się działania uboczne ze strony
ośrodkowego układu nerwowego. Spotykane są ponadto,
chociaż niezbyt często, objawy wzrostu ciśnienia śródczaszkowego takie jak bóle głowy czy nudności [2, 23].
Niepożądane działania retinoidów mogą zostać nasilone
poprzez spożywanie w czasie leczenia alkoholu lub leków,
które wykazują podobne efekty uboczne. Podczas terapii retinoidami należy unikać tetracyklin, które mogą podnosić
ciśnienie śródczaszkowe oraz metotreksatu jak i suplementów diety zawierających witaminę A [23]. Działania niepożądane w większości przypadków zależą od dawkowania
leku i na ogół ustępują po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu preparatu. Zdarza się, że obserwowane jest przejściowe
nasilenie objawów choroby po rozpoczęciu leczenia retinoidami [11, 24].
Bezwzględnym przeciwwskazaniem do stosowania retinoidów ze względu na ich działanie teratogenne i embrio-
toksyczne jest ciąża oraz okres karmienia piersią. Z tego
względu przed rozpoczęciem leczenia doustnego retinoidami kobiet w wieku rozrodczym obowiązkowe jest potwierdzenie braku ciąży. Do względnych przeciwwskazań należą
leukopenia, hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia, zaburzenia czynności wątroby, nerek, niedoczynność tarczycy,
otyłość oraz cukrzyca [23].
Zastosowanie retinoidów
w produktach leczniczych
Na rynku farmaceutycznym obecnych jest wiele produktów leczniczych, które w swoim składzie zawierają retinoidy. Leki zawierające witaminę A to głównie maści, kapsułki oraz krople (Tabela IV). Retinoidy występują w nich
głównie w postaci estrów retinolu z kwasem palmitynowym
lub octowym. Preparaty te stosowne są głównie przy występowaniu objawów niedoboru witaminy A, zwłaszcza przy
nadmiernej suchości skóry, w stanach zapalnych, przy oparzeniach i odmrożeniach, a także w leczeniu schorzeń dermatologicznych takich jak trądzik pospolity oraz jego odmiany
acne phlegmonosa, acne conglobata, acne fulminans, łuszczyca, jak również choroby związane z zaburzeniami rogowacenia prowadzące do powstania tzw. rybiej łuski [2, 11].
Zastosowanie retinoidów
w wyrobach kosmetycznych
W preparatach kosmetycznych witamina A ma przede
wszystkim zastosowanie, jako składnik preparatów przeznaczonych do pielęgnacji skóry dojrzałej. Są to najczęściej
&ARM0RZEGL.AUK
Tab. V. Wybrane preparaty kosmetyczne zawierające retinoidy
Zawartość retinoidów
Inne substancje
biologicznie czynne
0,0015 % retinal
pre-tokoferol
0,05 % retinal
kwas hialuronowy
Krem na dzień
Krem na noc.
Krem silnie regenerujący na noc.
0,3 % retinol
1 % wit. C,
3 % wit. E,
wyciąg z soi,
ogórecznika
Intensywnie nawilżający krem
przeciwzmarszczkowy na dzień.
Intensywnie regenerujący krem
przeciwzmarszczkowy na noc.
retinala
kompleks minerałów Cu, ROC
Mg, Zn
Seria Retin-Ox
Rodzaj kosmetyku
Krem przeciwzmarszczkowy do skóry suchej.
Żel-krem przeciwzmarszczkowy pod oczy.
Krem przeciwzmarszczkowy intensywnie
odbudowujący.
Krem przeciwzmarszczkowy do twarzy.
Krem przeciwzmarszczkowy pod oczy.
a
kwas hialuronowy
retinola
Producent
Avene
Seria Ysteal
Avene
Seria Eluage
SVR
Seria Hydracid
Vichy
Seria Liftactive
producent nie podaje zawartości
Tab. VI. Wybrane suplementy diety zawierające retinoidy [30-32]
Nazwa preparatu
Postać
Zawartość
retinoidów
Inne substancje
biologicznie czynne
Producent
Capivit
HydroControl
kapsułki
1000 j.m. octanu
retinylu
wit. E,
olej z nasion ogórecznika
GlaxoSmithKline
Jelfa S.A.
Polfa Kutno
Falvit
drażetki
5000 j.m. wit. A
wit. B1, B2, B6, B12, C, D3, PP,
pantotenian wapnia, węglan wapnia,
siarczan żelaza, siarczan cynku,
siarczan manganu
Vibovit Junior
proszek w
saszetkach
2000 j.m. wit. A
wit. D3, B1, B2, B6, B12, C, PP, E,
pantotenian wapnia,
Vitaral
tabletki
drażowane
4000 j. m. wit. A
wit. B1, B2, B6, B12, C, D3, E, PP, kwas
foliowy, Ca, Fe, P, Mn, Mg, F, K, Zn, Jelfa S.A.
J, Mo, Cu,
kremy przeciwzmarszczkowe, które poprawiają wygląd skóry, elastyczność, redukują zmarszczki i wygładzają skórę.
Ze względu na swoją budowę chemiczną warunkującą lipofilowy charakter, retinol i jego pochodne dobrze przenikają
przez barierę naskórkową. Bardzo często obok witaminy A
kosmetyki zawierają inne antyoksydanty takie jak witamina
C oraz E, co jest związane zarówno z szerszym spektrum
działania antyoksydacyjnego jak i stabilnością samych retinoidów [25]. Antyoksydanty wieloskładnikowe lepiej zabezpieczają retinoidy niż pojedyncze przeciwutleniacze [18,
25]. Ze względu na niską stabilność retinoidów temperatura
przygotowywania wyrobów kosmetycznych zawierających
te substancje nie powinna przekraczać 45 ºC a temperatura
ich przechowywania 35 ºC [12]. W kosmetykach najczęściej stosowane są stabilniejsze pochodne takie jak octan
i palmitynian retinylu, a także β-karoten. Poza podwyższoną
temperaturą niekorzystny wpływ na retinoidy mają również
jony metali ciężkich katalizujące procesy autooksydacji,
dlatego też do przygotowania kosmetyków stosuje się wodę
demineralizowaną oraz substancje chelatujące. Działanie fizjologiczne retinolu obejmuje zarówno naskórek jak i skórę
właściwą.
Retinoidy silnie absorbują promieniowanie ultrafioletowe, dzięki czemu zapobiegają apoptozie i fotouszkodzeniu
DNA. Ze względu na te właściwości są wykorzystywane
w kosmetykach fotoprotekcyjnych, których rolą jest ochrona skóry przed szkodliwym działaniem promieniowania ultrafioletowego (UVB) [2, 15, 17, 19]. Stosuje się tutaj octan
i palmitynian retinylu, a także β-karoten. Zawartość retinoidów w wyrobach kosmetycznych mieści się w przedziale
od 0,0015 do 0,3% (Tabela V).
Zastosowanie retinoidów w suplementach diety
Oprócz produktów leczniczych i wyrobów kosmetycznych retinoidy oraz β-karoten są również częstym składnikiem suplementów diety. Są to głównie preparaty złożone zawierające zespoły witamin, składniki mineralne oraz
wyciągi roślinne, przyjmowane w celu uzupełnienia diety
w stanach niedoborów składników odżywczych lub wzmożonego zapotrzebowania na te składniki. Zażywane są
w stanach obniżonej odporności organizmu, przemęczenia,
problemów z koncentracją, skupieniem uwagi, przy braku
łaknienia, w okresie rekonwalescencji po przebytych cho-
COPYRIGHT‚'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO)33.†
robach, a także w nadmiernym stresie. Suplementy diety nie są
produktami leczniczymi więc zawartości szeregu składników
czynnych biologicznie, zwłaszcza tych które ulegają kumulacji w organizmie są znacznie niższe od dawek leczniczych.
W tego typu preparatach stosowany jest głównie palmitynian lub
octan retinylu w dawkach od 1000 do 5000 j.m. (Tabela VI).
Podsumowanie
Grupą związków często stosowaną w produktach leczniczych, kosmetykach i suplementach diety są retinoidy.
Retinoidy są klasą związków chemicznych związanych budową i właściwościami z witaminą A. Ze względu na budowę i właściwości wyróżniamy trzy generacje retinoidów.
Pierwsza generacja obejmuje retinoidy naturalne, działające
nieselektywnie, takie jak retinol i jego metabolity, retinal,
tretinoina, izotretinoina i alitretinoina. Druga generacja to
retinoidy monoaromatyczne oraz syntetyczne analogi witaminy A takie jak etretinat i acitretina. Natomiast trzecia
to retinoidy poliaromatyczne, charakteryzujące się selektywnym działaniem receptorowym, do których zaliczamy
adapalen, beksaroten i tazaroten. Retinoidy są bardzo ważną
grupą związków niezbędnych dla prawidłowego funkcjonowania organizmu człowieka. Bogatym źródłem retinoidów naturalnych są produkty pochodzenia zwierzęcego,
natomiast β-karoten jako prowitamina A obficie występuje
w produktach roślinnych. Retinoidy, ze względu na obecność w swojej strukturze wielu wiązań nienasyconych jest
nietrwały i ulega procesom autooksydacji.
Ze względu na pozytywne działanie biologiczne zarówno retinolu jak i pozostałych retinoidów znajdują one szerokie zastosowanie w wielu produktach leczniczych, wyrobach kosmetycznych oraz suplementach diety. Wpływają
na poprawę procesu widzenia, działają antyoksydacyjnie,
odgrywają istotną rolę w utrzymaniu prawidłowej czynności układu immunologicznego, jak również wpływają na
prawidłowy wzrost i rozwój organizmu człowieka. W zależności od rodzaju preparatu stosowane są retinoidy o róznej strukturze. Najczęściej są to estry retinolu z kwasem
palmitynowym i octowym, retinal, kwas retinowy, adapalen,
tazaroten jak również czysty retinol. Ponadto ze względu na
różny status prawny stosowanych preparatów (produkty
lecznicze, wyroby kosmetyczne, suplementy diety) zawierają one zróżnicowane pod względem ilości poszczególnych
retinoidów. Największe ilości witaminy A do 50000 j.m.
w postaci palmitynianu retinylu zawierają produkty lecznicze. Mniejsze ilości do 5000 j.m. występują w suplementach. Natomiast wyroby kosmetyczne zawierają do 0,3%
retinolu. W preparatach dostępnych na rynku rzadko występuje czysty retinol, częściej stosowane są estry retinolu oraz
kwas retinowy, które charakteryzują się większą stabilnością i trwałością. W produktach leczniczych stosowane są
estry retinolu z kwasem palmitynowym i octowym, a także
kwas retinowy (tretinoina, izotretinoina) oraz syntetyczne
retinoidy takie jak adapalen i tazaroten. Leki te stosowane są
w farmakoterapii szeregu schorzeń dermatologicznych takich jak trądzik, łuszczyca i inne zaburzenia rogowacenia
skóry. W wyrobach kosmetycznych występują głównie retinoidy naturalne pierwszej generacji takie jak retinol, palmitynian lub octan retinylu, jak również jego pochodna al-
dehydowa (retinal), które są stosowane przede wszystkim w
kremach przeciwzmarszczkowych w pielegnacji skóry dojrzałej.. Stosowane w tych preparatach retinoidy naturalne
korzystnie wpływają zarówno za zewnętrzne jak i głębsze
warstwy skóry, poprawiając jej sprężystość, elastyczność
i zabarwienie. Natomiast częstymi składnikami suplementów diety są octan i palmitynian retinylu jak i β-karoten,
obok innych witamin i składników mineralnych. Stanowią
uzupełnienie podstawowej diety człowieka.
Piśmiennictwo
1. Zając M, Pawełczyk E. Chemia leków. Akademia Medyczna. Poznań 2009.
2. Brzezińska-Wcisło L i wsp. Zastosowanie retinoidów w
dermatologii. Wiad Lek 2004; 1-2: 63-69.
3. Zaenglein Al. Topical retinoids in treatment of acne vulgaris. Semin Cutan Med Surg 2008; 27: 177-192.
4. Moszczyński P, Pyć R. Biochemia witamin. Wydawnictwo Naukowe PWN. Warszawa, Łódź 1999.
5. Ciborowska H, Rudnicka A. Dietetyka. Żywienie zdrowego i chorego człowieka. Wydawnictwo Lekarskie
PZWL. Warszawa 2007.
6. Thielitz A, Gollnick H. Topical retinoids in acne vulgaris: update on efficacy and safety. Am J Clin Dermatol
2008; 9: 369-381.
7. Farmakopea Polska VIII. Polskie Towarzystwo Farmaceutyczne. Warszawa 2008.
8. Farmakopea Polska VI. Polskie Towarzystwo Farmaceutyczne. Warszawa 2002.
9. British Pharmacopoeia. Department of Health. London
1993.
10. Tromeur M i wsp. Micromixers to produce cosmetic
emulsions. Int J Cosmet Sci 2003; 25: 1-4.
11. Podlewski J, Chwalibogowska-Podlewska A. Leki
współczesnej terapii. Wyd. Encyklopedyczne. Warszawa 2009.
12. Góra J. Witaminy w kosmetykach cz.1. Biuletyn kosmetologiczny 1998; 1: 18-21.
13. Bayerl Ch. Beta-carotene in dermatology: Does it helps?
Acta Dermatovenerol Alp Panonica Adriat 2008; 17:
164-166.
14. Thurnham DI, Northrop-Clewes CA. Optimal nutrition:
vitamin A and the carotenoids. Proc Nutr Soc 1999; 58:
449-457.
15. Sargo O i wsp. Retinoids in cosmeceutical. Dermatol
Ther 2006; 19: 289-296.
16. Reifen R. Vitamin A as an Anti-inflammatory agent.
Proc Nutr Soc 2002; 61: 397-400.
17. Des Fernandes, Davies D. Witamina A, naturalne przeciwutleniacze i chemeksfoliacja w chirurgii plastycznej, kosmetycznej i odtwórczej. Pol J of Cosm 2003; 1: 44-50.
18. Burgess C. Topical vitamins. J Drug Dermatol 2008; 7:
2-6.
19. Mukherjee S i wsp. Retinoids in the treatment of skin
aging: an overview of clinical afficacy and safety. Clin
Interv Aging 2006; 1: 327-348.
20. Kurczewska K, Orszulak-Michalak D. Leki przeciwtrądzikowe do stosowania miejscowego. Pol J of Cosm.
2003; 1: 2-9.
&ARM0RZEGL.AUK
21. Amichai B, Grunwald M. Isotretinoin in dermatology. J.
Dermatol. Treatment 2000; 11: 219-240.
22. Irby CE, Yentzer BA, Feldman SR. A review of adapalen in the treatment of acne vulgaris. J Adolesc Health
2008; 43: 421-424.
23. Żaba R. Bezpieczeństwo stosowania retinoidów. Przew
Lek 2006; 7: 62-77.
24. Thielitz A i wsp. Topical retinoids in acne – an evidence –
bades overview. J Dtsch Dermatol Ges 2008; 6: 1023-1031.
25. Segall Al, Moyano Ma. Stability of vitamin C derivates
in topical formulations containing lipoic acid, vitamins
A and E. Int J Cosmet Sci 2008; 30: 453-458.
data otrzymania pracy: 19.02.2010r.
data akceptacji do druku: 22.07.2010r.
Adres do korespondencji:
mgr Monika Boryczka
Katedra i Zakład Technologii Środków Leczniczych
41-200 Sosnowiec, ul. Jedności 8
tel. +48 32 364 11 84
e-mail: [email protected]
26. www.avene.com.pl, Eau Thermal Avene. Dermokosmetyki Avene. 11.04.2010.
27. www.svr.pl, Laboratorium SVR. Produkty. 11.04.2010.
28. www.roc.com.pl, ROC firma kosmetyczna. ROC RetinOx. 12.04.2010.
29. www.vichy.pl, Vichy consult. Produkty. 12.04.2010.
30. www.gsk.com.pl, GlaxoSmithKline w Polsce. Suplementy diety. 25.04.2010.
31. www.jelfa.com.pl, Jelfa. Produkty. 05.05.2010.
32. www.teva.pl, Teva Polska. Produkty. 05.05.2010.