Pdf version

ARTYKUŁY REDAKCYJNE
Wytyczne Androgen Excess Society dotyczące
nietolerancji glukozy u kobiet z zespołem
policystycznych jajników – co przekazują i jak
powinniśmy postępować?
John E. Nestler
Departments of Internal Medicine, Pharmacology and Toxicology and Obstetrics and Gynecology, Virginia Commonwealth University, Richmond, VA,
Stany Zjednoczone
Zespół policystycznych jajników (polycystic ovary syndrome
– PCOS) to częste zaburzenie, występujące u 5–10% kobiet
w wieku prokreacyjnym i stanowiące w krajach rozwiniętych
najczęstszą przyczynę niepłodności z powodu braku jajeczkowania. PCOS rozpoznaje się klinicznie, jeśli są spełnione przynajmniej 2 z następujących kryteriów: utrzymujące się rzadkie
jajeczkowanie lub jego brak; kliniczne lub biochemiczne cechy hiperandrogenizmu; wielotorbielowatość jajników w badaniu ultrasonograficznym [1]. Rozpoznanie PCOS jest możliwe dopiero po wykluczeniu hiperprolaktynemii, zaburzeń
czynności tarczycy oraz przerostu nadnerczy.
Stwierdzenie, że u większości, jeśli nie u wszystkich kobiet z PCOS występuje insulinooporność, można prawdopodobnie uznać za najważniejszy postęp w tej dziedzinie.
Insulinooporność u szczupłych kobiet z PCOS jest nieodłączną
składową tego zespołu, podczas gdy u kobiet otyłych dodatkowo
insulinooporność jest związana z nadmiarem tkanki tłuszczowej.
Otyłe kobiety z PCOS wykazują znaczną insulinooporność –
podobną jak u chorych na cukrzycę typu 2 [2,3].
U kobiet z PCOS konsekwencją insulinooporności jest
duże ryzyko rozwoju nietolerancji glukozy. W Stanach Zjednoczonych cukrzyca u kobiet z PCOS występuje 10 razy
częściej niż u kobiet bez tego zespołu [4,5]. Podobnie kobiety
miesiączkujące bardzo rzadko, spośród których u większości
można się spodziewać zespołu PCOS, są obciążone 2‑krotnie większym ryzykiem rozwoju cukrzycy typu 2 niż kobiety miesiączkujące prawidłowo, a zwiększenie tego ryzyka nie
zależy od masy ciała [6]. Ponadto u 20–30% kobiet z PCOS
stwierdza się upośledzoną tolerancję glukozy (impaired glucose
tolerance – IGT) w doustnym teście tolerancji glukozy (oral gluAdres do korespondencji:
Professor John E. Nestler, MD, Division of Endocrinology and Metabolism, Medical College of Virginia, Virginia Commonwealth University, PO Box 980111, Richmond, VA
23298–0111, USA, tel.: 001‑804‑828‑9696, fax: 001‑804‑828‑8389, e‑mail: jnestler@
mcvh‑vcu.edu
Praca wpłynęła: 28.01.2008. Przyjęta do druku: 30.01.2008.
Nie zgłoszono sprzeczności interesów.
Pol Arch Med Wewn. 2008; 118 (5): 264‑266
Tłumaczył lek. Łukasz Strzeszyński
Copyright by Medycyna Praktyczna, Kraków 2008
cose tolerance test – OGTT). Jest to ważne, gdyż IGT jest czynnikiem ryzyka rozwoju zarówno cukrzycy typu 2, jak i choroby sercowo‑naczyniowej.
Androgen Excess Society (którego nazwę zmieniono na Androgen Excess and PCOS Society; http://www.androgenexcesssociety.org/) niedawno wydało stanowisko dotyczące nietolerancji glukozy w PCOS, mające pomóc lekarzom w ich
pracy. [7] W tym stanowisku dokonano wyczerpującego
przeglądu odnośnego piśmiennictwa i zawarto uzasadnienie przedstawionych wytycznych dotyczących diagnostyki
i leczenia nietolerancji glukozy u kobiet z PCOS. Nie sposób
przecenić aktualności tego stanowiska, gdyż coraz częstszemu
występowaniu otyłości na świecie prawdopodobnie będzie
towarzyszyć znaczne zwiększenie zapadalności na PCOS.
Jakie są najważniejsze przesłania wytycznych Androgen Excess Society (AES)? Po pierwsze: zaleca się, by u wszystkich
kobiet z zespołem PCOS, niezależnie od masy ciała, w chwili
rozpoznania zespołu przeprowadzić OGTT jako badanie
przesiewowe. Podkreśla się znaczenie wykonywania OGTT.
W wielu badaniach wykazano, że u kobiet z PCOS stężenie
glukozy w surowicy na czczo, a nawet odsetek hemoglobiny glikowanej (HbA­1c) mogą być prawidłowe, podczas gdy
OGTT ujawnia IGT lub jawną cukrzycę typu 2.
Doustny test tolerancji glukozy jest najbardziej odpowiednim badaniem, jeśli uważa się za ważne jak najwcześniejsze
rozpoznanie IGT, ponieważ wczesna interwencja może skuteczniej zapobiegać rozwojowi cukrzycy.
Po drugie, w żadnym z badań nie określono, po jakim czasie
powinno się ponownie przeprowadzić OGTT. Niemniej z uwagi na duży odsetek kobiet z PCOS, u których w ciągu roku
dochodzi do przejścia ze stanu prawidłowej tolerancji glukozy
do IGT (szacowanego w Stanach Zjednoczonych na 16–19%),
zgodnie z opinią ekspertów komitetu EAS u kobiet z PCOS
należy przeprowadzać OGTT co 2 lata, jeśli poprzednie badanie wykazało prawidłową tolerancję glukozy, a co rok, jeśli
ujawniło IGT. Zalecenia te wydają się rozsądne, aczkolwiek
bez konkretnych danych pozostaje oczywiście nieco swobody
i szereg pytań, na które nie znamy odpowiedzi.
Wytyczne Androgen Excess Society dotyczące nietolerancji glukozy u kobiet…
1
ARTYKUŁY REDAKCYJNE
Na przykład, chociaż oznaczenie HbA1c nie ma wystar­
czającej czułości do rozpoznawania IGT, to może okazałoby się
pomocne w wykrywaniu pogorszenia tolerancji glukozy u niektórych kobiet? Jeśli w pierwszym badaniu u kobiety z PCOS
stwierdza się prawidłową tolerancję glukozy i prawidłowy
odsetek HbA1c, to może wystarczyłoby kontrolować jedynie
poziom HbA1c, a OGTT wykonywać ponownie dopiero wówczas, kiedy odsetek HbA1c wzrośnie? A jeśli kobieta przyjmuje metforminę, to może by wydłużyć odstęp między badaniami do 3 lub 4 lat? Obecnie nie znamy odpowiedzi na te pytania; aby je poznać, potrzeba starannie zaprojektowanych
badań. Naj­lepiej więc postępować zgodnie z wytycznymi AES.
Jeśli pierwsze badanie wskazuje na prawidłową tolerancję glukozy, to ja w swojej praktyce u wszystkich kobiet z PCOS
powtarzam OGTT przynajmniej co 2 lub 3 lata, niezależnie
od odsetka HbA1c i rodzaju stosowanego leczenia.
Wytyczne nie odnoszą się do badań przesiewowych w kierunku nietolerancji glukozy u kobiet z PCOS przyjmujących
doustne środki antykoncepcyjne (oral contraceptive pill – OCP).
Przyjmowanie OCP może nasilić insulinooporność i wywołać
IGT [8], a także przyczynić się do wystąpienia hipertriglicerydemii [9]. Dlatego, w celu wykluczenia tych niekorzystnych następstw, po upływie 3–4 miesięcy od rozpoczęcia podawania OCP wykonuję OGTT (i oznaczenie stężenia triglicerydów w surowicy). Następnie oceniam stężenie triglicerydów w surowicy raz w roku i powtarzam OGTT co 2 lata.
Wytyczne AES mądrze zalecają, by podstawą postępowania
terapeutycznego mającego na celu zmniejszenie ryzyka rozwoju IGT lub cukrzycy była modyfikacja stylu życia, polegająca
na stosowaniu diety sprzyjającej redukcji masy ciała i regularnej aktywności fizycznej. W licznych badaniach dieta
i wysiłek fizyczny były najskuteczniejszymi interwencjami,
zmniejszającymi ryzyko rozwoju cukrzycy u osób z IGT aż
o 58% [10,11]. Niestety mimo oczywistej skuteczności takiej interwencji, wiele kobiet z PCOS nie ma wystarczającej
motywacji lub nie jest w stanie przestrzegać proponowanych
zmian stylu życia. Stąd wytrwałe, prowadzone z całą powagą
zachęcanie kobiet z PCOS do modyfikacji stylu życia stanowi
ważny element opieki.
Ryzyko rozwoju cukrzycy może zmniejszyć również interwencja farmakologiczna, co wykazano w 2 dużych badaniach
z randomizacją, u osób z rozpoznaną IGT, które były leczone metforminą [10,11]. Wytyczne AES zalecają, by u kobiet z PCOS i IGT wstępne leczenie polegało na intensywnych zmianach stylu życia; jeśli jednak próby redukcji masy
ciała okażą się nieskuteczne – zalecają rozważenie leczenia
metforminą.
W żadnym z badań klinicznych z randomizacją nie oceniano wpływu leczenia metforminą na ryzyko rozwoju cukrzycy
u kobiet z PCOS i wyjściowo prawidłową tolerancją glukozy.
Niemniej – wobec niezwykle dużego ryzyka nietolerancji glukozy (zarówno IGT, jak i cukrzycy) w PCOS – wydaje się uzasadnione, że kobiety z PCOS i prawidłową tolerancją glukozy
będą odnosiły korzyści z leczenia metforminą. Przemawiają
2
za tym wyniki jednego małego badania retrospektywnego bez grupy kontrolnej [12]. 50 kobiet z PCOS leczono
metforminą przez średnio 43 miesiące i u żadnej nie rozwinęła
się cukrzyca. Roczna progresja od prawidłowej tolerancji glukozy do IGT zmniejszyła się o 90% w porównaniu z roczną
progresją opisywaną u kobiet z PCOS nieotrzymujących
metforminy. Z tego powodu wielu lekarzy leczy kobiety
z PCOS metforminą [13]. Uznając potencjalną rolę metforminy w zapobieganiu cukrzycy typu 2 u kobiet z PCOS
i prawidłową tolerancją glukozy, wytyczne AES wskazują,
że można rozważać leczenie metforminą, jednak nie należy
takiego postępowania uważać za obowiązkowe do czasu wykazania jego skuteczności u kobiet z PCOS w dobrze zaprojektowanych badaniach z randomizacją.
Warto odnotować, że do lekarzy będzie się zgłaszać coraz
więcej nastolatek z rozpoczynającym się lub rozwiniętym PCOS
jako smutna konsekwencja narastającej częstości występowania
otyłości u dzieci. Liczba badań przeprowadzonych w populacji
nastolatek z PCOS lub bez tego zespołu jest niewielka. Niemniej w opinii ekspertów komitetu AES nastoletnie dziewczęta
z PCOS należy diagnozować i leczyć w podobny sposób jak
dorosłe kobiety z tym zespołem. Uważam, że była to rozsądna
decyzja, zwłaszcza dlatego że wcześniejsza interwencja może
się okazać skuteczniejsza i przynieść lepsze efekty.
Na koniec należy zaznaczyć, że wytyczne AES nie są wolne
od kontrowersji. Sam PCOS wiąże się z ryzykiem nietolerancji
glukozy, ale ryzyko to ulega dalszemu zwiększeniu przez otyłość.
Który z tych czynników ma większy udział w rozwoju nietolerancji glukozy u indywidualnej kobiety z PCOS – PCOS czy
otyłość? Jeśli otyłość, to czy szczupłe kobiety z PCOS wymagają
podobnych badań przesiewowych jak kobiety otyłe, czy też
można im oszczędzić niewygody i kosztu powtarzanego OGTT?
Pytania te wymagają uwagi i dalszych badań. Obecnie jednak, dopóki przyszłe badania nie wskażą innego postępowania,
wydaje się rozsądne by u wszystkich kobiet z PCOS, niezależnie
od masy ciała, przeprowadzać badania przesiewowe, wykonując
OGTT wyjściowo, a potem co 2 lub 3 lata.
Biorąc to wszystko pod uwagę, AES poprzez opubliko­
wanie swojego stanowiska i wytycznych wniosło ważny wkład
dla społeczności medycznej. Jasno przedstawiono skalę problemu nietolerancji glukozy w PCOS i zaproponowano wytyczne
postępowania, które lekarze mogą łatwo zastosować w praktyce,
co się przyczyni do poprawy stanu zdrowia kobiet z PCOS.
References
1. Rotterdam ESHRE/ASRM‑Sponsored PCOS consensus workshop group. Revised
2003 consensus on diagnostic criteria and long‑term health risks related to poly‑
cystic ovary syndrome (PCOS). Hum Reprod. 2004; 19: 41‑47.
2. Dunaif A, Graf M, Mandeli J, et al. Characterization of groups of hyperandrogene‑
mic women with acanthosis nigricans, impaired glucose tolerance, and/or hyperin‑
sulinemia. J Clin Endocrinol Metab. 1987; 65: 499‑507.
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (5)
ARTYKUŁY REDAKCYJNE
3. Dunaif A, Segal KR, Futterweit W, Dobrjansky A. Profound peripheral insulin resis‑
tance, independent of obesity, in polycystic ovary syndrome. Diabetes. 1989; 38:
1165‑1174.
4. Ehrmann DA, Barnes RB, Rosenfield RL, et al. Prevalence of impaired glucose toler‑
ance and diabetes in women with polycystic ovary syndrome. Diabetes Care. 1999;
22: 141‑146.
5. Legro RS, Kunselman AR, Dodson WC, Dunaif A. Prevalence and predictors of risk
for type 2 diabetes mellitus and impaired glucose tolerance in polycystic ovary
syndrome: a prospective, controlled study in 254 affected women. J Clin Endocrinol
Metab. 1999; 84: 165‑169.
6. Solomon CG, Hu FB, Dunaif A, et al. Long or highly irregular menstrual cycles
as a marker for risk of type 2 diabetes mellitus. JAMA. 2001; 286: 2421‑2426.
7. Salley KE, Wickham EP, Cheang KI, et al. POSITION STATEMENT: Glucose Intolerance
in Polycystic Ovary Syndrome A Position Statement of the Androgen Excess
Society. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92: 4546‑4556.
8. Diamanti‑Kandarakis E, Baillargeon JP, Iuorno MJ, et al. A modern medical quan‑
dary: polycystic ovary syndrome, insulin resistance, and oral contraceptive pills. J
Clin Endocrinol Metab. 2003; 88: 1927‑1932.
9. Nader S. Chronic treatment of polycystic ovary syndrome: oral contraceptive pills.
In: Diamanti‑Kandarakis E, Nestler JE, Panidis D, Pasquali R, eds. Insulin resistance
and polycystic ovary syndrome: pathogenesis, evanluation, and treatment. Totowa,
NJ, Humana Press, 2007: 397‑414.
10. Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2
diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med. 2002; 346:
393‑403.
11. Ramachandran A, Snehalatha C, Mary S, et al. The Indian Diabetes Prevention
Programme shows that lifestyle modification and metformin prevent type 2 diabe‑
tes in Asian Indian subjects with impaired glucose tolerance (IDPP‑1). Diabetologia.
2006; 49: 289‑297.
12. Sharma ST, Wickham EP, III, Nestler JE. Changes in glucose tolerance with met‑
formin treatment in polycystic ovary syndrome: a retrospective analysis.
Endocr Pract. 2007; 13: 373‑379.
13. Nestler JE. Metformin for the treatment of the polycystic ovary syndrome. N Engl J
Med. 2008; 358: 47‑54.
Wytyczne Androgen Excess Society dotyczące nietolerancji glukozy u kobiet…
3