LEKI PRZECIWNOWOTWOROWE

Rozdział
LEKI PRZECIWNOWOTWOROWE
51
Bruce A. Chabner, Philip C. Amrein, Brian J. Druker, M. Dror Michaelson, Constantine S. Mitsiades, Paul E. Goss,
David P. Ryan, Sumant Ramachandra, Paul G. Richardson, Jeffrey G. Supko, Wyndham H. Wilson
Tłumaczenie: Piotr Czuczwar
W ciągu ostatnich 40 lat leczenie chorób nowotworowych bardzo się zmieniło, gdyż odkryto wiele skutecznych metod terapii wcześniej nieuleczalnych chorób, takich jak rak jąder, chłoniaki i białaczki. Wprowadzono nowe leki, które umożliwiły
leczenie chorób wcześniej nieuleczalnych lub które
można było leczyć tylko chirurgicznie bądź za pomocą radioterapii. Obecnie chemioterapia adjuwantowa jest rutynową kontynuacją miejscowego leczenia raka piersi, jelita grubego i płuc, a także elementem wieloczynnikowego podejścia do początkowego leczenia wielu innych nowotworów, jak np.
miejscowo zaawansowane nowotwory głowy i szyi,
płuc i przełyku, mięsaki tkanek miękkich i guzy lite
u dzieci. Obecnie badane są terapie genowe, szczepionki i inne sposoby wpływania na układ immunologiczny. Powszechnie stosowane są leki przywracające czynność szpiku kostnego po chemioterapii, indukujące różnicowanie tkanek nowotworowych i hamujące angiogenezę. Równocześnie leki przeciwnowotworowe znalazły zastosowanie w terapii chorób
nienowotworowych, np. leki cytotoksyczne stały się
ważnymi elementami leczenia immunosupresyjnego w reumatoidalnym zapaleniu stawów (metotreksat i cyklofosfamid), przeszczepach narządów (metotreksat i azatiopryna), anemii sierpowatokrwinkowej (5-azacydyna i hydroksymocznik), chemioterapii przeciwinfekcyjnej (trimetreksat i leukoworyna)
i łuszczycy (metotreksat).
Zakres ich zastosowań znacznie wzrósł, ale niewiele grup leków ma węższy indeks terapeutyczny
i większą zdolność powodowania objawów ubocznych niż leki przeciwnowotworowe. Dokładna zna-
jomość ich właściwości farmakologicznych, interakcji i właściwości farmakokinetycznych jest niezbędna
do bezpiecznego i skutecznego stosowania ich u ludzi. Różne związki przydatne w leczeniu chorób nowotworowych przedstawiono w tabeli 51-1.
Leki przeciwnowotworowe zostały odkryte podczas masowych badań syntetycznych i naturalnych związków chemicznych na zwierzęcych modelach nowotworowych, głównie białaczkach u myszy (Chabner i Roberts, 2005). Większość z czynników wykrytych w czasie pierwszych dwudziestu lat chemioterapii (1950-1970) wpływała na DNA i jego prekursory, hamując
syntezę nowego materiału genetycznego lub wywołując niemożliwe do naprawienia uszkodzenie samego DNA. W ostatnich latach nowe odkrycia zmieniły zakres zainteresowań z konwencjonalnych związków naturalnych, takich jak paklitaksel, oraz
półsyntetycznych – jak etopozyd – na zupełnie nowe obszary
badań. Obszary te reprezentują wyniki najnowszej wiedzy na
temat biologii nowotworów, prowadząc do odkrycia leków hamujących niedawno poznane procesy molekularne. Jeden z tych
czynników, kwas all-trans-retinowy, wywołuje różnicowanie
i może być wykorzystany do wywołania remisji w ostrej białaczce promielocytowej (acute promyeolocytic leukemia – APL) poprzez interakcję z unikalnym białkiem fuzyjnym, powstającym
w wyniku translacji (15:17) RAR-PML, nawet po niepowodzeniu
standardowej chemioterapii. Początkowe sukcesy w charakterystyce unikalnych antygenów nowotworowych i onkogenów doprowadziły do wprowadzenia nowych metod terapeutycznych.
W przewlekłej białaczce szpikowej (chronic myeolocytic leukemia – CML) translokacja bcr-abl koduje kinazę tyrozynową niezbędną do proliferacji i przeżycia komórek. Zahamowanie kinazy przez imatynib (STI-571), nowy lek ukierunkowany molekularnie, jest podstawową metodą leczenia CML i prowadzi do
uzyskania remisji hematologicznych oraz cytogennych u większości pacjentów. Inne immunologiczne terapie celowane wykorzystują przeciwciała monoklonalne przeciwko antygenom
nowotworowym, takim jak receptor her-2/neu w komórkach
raka piersi i często są stosowane łącznie z lekami cytotoksycz-
1412
Część IX • Chemioterapia chorób nowotworowych
Tabela 51-1. Chemioterapeutyki wykorzystywane w leczeniu chorób nowotworowych.
GRUPA LEKÓW
TYP LEKÓW
Leki alkilujące
Azotowe pochodne gazu
musztardowego
NAZWY MIĘDZYNARODOWE
(INNE NAZWY)
Mechloretamina
Cyklofosfamid
Ifosfamid
Melfalan (L-sarkolizyna)
Chlorambucil
Etylenoiminy i metylomelaminy
Pochodne metylohydrazyny
Estry kwasu sulfonowego
Altretamina
Tiotepa
Prokarbazyna
(N-metylohydrazyna, MIH)
Busulfan
Pochodne nitrozomocznika Karmustyna (BCNU)
CHOROBA*
Choroba Hodgkina; chłoniaki nieziarnicze
Ostra i przewlekła białaczka limfocytowa;
choroba Hodgkina, chłoniaki nieziarnicze, szpiczak mnogi, neuroblastoma; rak piersi, jajnika, płuc; guz Wilmsa, rak szyjki macicy, jąder, mięsaki
tkanek miękkich
Szpiczak mnogi; rak piersi, jajnika
Przewlekła białaczka limfocytowa; pierwotna makroglobulinemia; choroba
Hodgkina; chłoniaki nieziarnicze
Rak jajnika
Rak pęcherza moczowego, piersi, jajnika
Choroba Hodgkina
Przewlekła białaczka szpikowa
choroba Hodgkina; chłoniaki nieziarnicze; pierwotne guzy mózgu; czerniak
Streptozocyna (streptozotocyna) Złośliwy insulinoma trzustki, rakowiak złośliwy
Triazeny
Związki platyny
Antymetabolity
Antagoniści kwasu foliowego
Analogi pirymidyn
Dakarbazyna (DTIC; dimetylotria- Czerniak złośliwy; choroba Hodgkina; mięsaki tkanek miękkich; glejaki;
zenoimidazolo karboksyamid), czerniaki
temozolomid
Cisplatyna, karboplatyna, oksa- Rak jąder, jajnika, pęcherza moczowego, przełyku, płuc, jelita grubego
liplatyna
Metotreksat (ametopteryna)
Ostra białaczka limfocytowa; nabłoniak kosmówkowy, rak piersi, nowotwory głowy i szyi, rak płuc; mięsak kościotwórczy, rak pęcherza moczowego
Pemetreksed
Międzybłoniak, rak płuc
Fluorouracyl (5-fluorouracyl;
Rak piersi, jelita grubego, przełyku, nowotwory głowy i szyi; stany przedra5-FU), kapecytabina
kowe skóry (powierzchowne)
Cytarabina (arabinozyd cytozyny) Ostra białaczka szpikowa i limfocytowa; chłoniaki nieziarnicze
Gemcytabina
Związki naturalne
Rak trzustki, jajnika, płuc
Ostra białaczka limfocytowa i szpikowa
Analogi puryn i związki po- Merkaptopuryna
Białaczka włochatokomórkowa; przewlekła białaczka limfocytowa, drobkrewne
(6-merkaptopuryna; 6-MP)
nokomórkowe chłoniaki nieziarnicze
Pentostatyna (2’deoksykoformycyna), kladrybina, fludarabina
Alkaloidy barwinka
Winblastyna, winorelbina
Choroba Hodgkina; chłoniaki nieziarnicze; rak piersi, płuc i jąder
Winkrystyna
Taksany
Paklitaksel, docetaksel
Epipodofilotoksyny
Etopozyd
Ostra białaczka limfocytowa; neuroblastoma; guz Wilmsa; mięsak prążkowanokomórkowy; choroba Hodgkina; chłoniaki nieziarnicze
Rak jajnika, piersi, płuc, pęcherza moczowego, nowotwory głowy i szyi
Tenipozyd
Rak jąder, drobnokomórkowy płuc i inne płuc; rak piersi; choroba Hodgkina;
chłoniaki nieziarnicze; ostra białaczka szpikowa; mięsak Kaposiego
Jak w etopozydzie; ponadto ostra białaczka limfoblastyczna u dzieci
Kamptotecyny
Topotekan, irynotekan
Rak jajnika; drobnokomórkowy rak płuc; rak jelita grubego i płuc
Antybiotyki
Daktynomycyna (aktynomycyna D)
Daunorubicyna (daunomycyna,
rubidomycyna)
Doksorubicyna
Nabłoniak kosmówkowy; guz Wilmsa; mięsak prążkowanokomórkowy; rak
jąder; mięsak Kaposiego
Ostra białaczka szpikowa i limfocytowa
Antracenedion
Enzymy
Mitoksantron
Mięsaki tkanek miękkich, kościotwórcze i inne; choroba Hodgkina; chłoniaki nieziarnicze; ostre białaczki; rak piersi, dróg moczowo-płciowych, tarczycy, płuc, żołądka, neuroblastoma i mięsaki wieku dziecięcego
Ostra białaczka szpikowa; rak piersi i prostaty
Bleomycyna
Rak jąder i szyjki macicy; choroba Hodgkina; chłoniaki nieziarnicze
Mitomycyna (mitomycyna C)
Rak żołądka, odbytnicy i płuc
L-asparaginaza
Ostra białaczka limfocytowa
Ciąg dalszy na następnej stronie.
Rozdział 51 • Leki przeciwnowotworowe
1413
Tabela 51-1. – cd. Chemioterapeutyki wykorzystywane w leczeniu chorób nowotworowych.
GRUPA LEKÓW
TYP LEKÓW
Inne leki
Pochodne mocznika
Hormony i ich antagoniści
NAZWY MIĘDZYNARODOWE
(INNE NAZWY)
Hydroksymocznik
CHOROBA*
Przewlekła białaczka szpikowa; czerwienica prawdziwa, małopłytkowość
samoistna
Ostra białaczka promielocytowa
Leki wywołujące różnico- Tretinoina, trójtlenek arsenu
wanie
Inhibitory kinazy białkowo- Imatynib
tyrozynowej
Gefitynib
Przewlekła białaczka szpikowa; nowotwory podścieliska przewodu pokarmowego; zespół hipereozynofilowy
Niedrobnokomórkowy rak płuc
Inhibitor proteasomów
Bortezomib
Szpiczak mnogi
Związki modyfikujące odpowiedź biologiczną
Interferon-alfa, interleukina 2
Białaczka włochatokomórkowa; mięsak Kaposiego; czerniak, rakowiak;
rak nerki, jajnika, pęcherza moczowego; chłoniaki nieziarnicze, ziarniniak grzybiasty; szpiczak mnogi; przewlekła białaczka szpikowa, czerniak
złośliwy
Rak kory nadnerczy
Rak piersi
Ostra i przewlekła białaczka limfocytowa; chłoniaki nieziarnicze; choroba
Hodgkina; rak piersi
Antyestrogeny
Mitotan (o,p’-DDD)
Aminoglutetymid
Prednizon (dostępnych jest kilka
równoważnych preparatów;
patrz rozdz. 59)
Kapronian hydroksyprogesteronu, octan medroksyprogesteronu, octan megestrolu
Dietylostilbestrol, etynyloestradiol (inne dostępne preparaty;
patrz rozdz. 57)
Tamoksyfen, toremifen
Inhibitory aromatazy
Anastrozol, letrozol, eksemestan Rak piersi
Androgeny
Rak piersi
Antyandrogeny
Propionian testosteronu, fluoksymesteron (inne dostępne
preparaty; patrz rozdz. 58)
Flutamid
Analogi gonadoliberyny
Leuprolid
Rak prostaty
Przeciwciała (patrz tab.
51-3 i 51-4)
Związki hamujące korę
nadnerczy
Glukokortykosteroidy
Progestageny
Estrogeny
Rak endometrium, piersi
Rak piersi, prostaty
Rak piersi
Rak prostaty
* Nowotwory są rakami, chyba że zaznaczono inaczej.
nymi (Slamon i wsp., 2001). Prawdopodobnie zarówno strategie oceny leków, jak i rutynowa opieka nad pacjentami nowotworowymi ulegną rewolucyjnym zmianom w wyniku powstania nowych metod terapii opartych na rozwijającej się wiedzy
na temat biologii nowotworów. Niektóre z miejsc uchwytu działania chemioterapeutyków obecnie stosowanych w leczeniu
chorób nowotworowych przedstawiono na rycinie 51-1. Nowe
badania kliniczne, których celem jest określenie działania leków na poziomie molekularnym, będą w coraz większym stopniu dotyczyć oznaczania w moczu i we krwi markerów proliferacji nowotworów, angiogenezy i innych procesów biologicznych. Obrazowanie molekularnego, metabolicznego lub fizjologicznego działania leków będzie miało coraz większe znaczenie
w określaniu, czy leki skutecznie osiągają swój cel (Fox i wsp.,
2002).
Chociaż leki ukierunkowane molekularnie okazały się wyjątkowo skuteczne w leczeniu CML i APL, jest mało prawdopodobne by w najbliższej przyszłości leki cytotoksyczne zostały zastąpione przez nowe terapie. Przy stosowaniu w kombinacjach i we wczesnych etapach choroby są one coraz bardziej
skuteczne. Równocześnie opracowanie lepszych leków przeciwwymiotnych oraz czynnika stymulującego kolonie granulocytów (granulocyte colony-stimulating factor – G-CSF) i erytropoetyny dla przywrócenia funkcji szpiku pozwoliło w większym
stopniu opanować objawy uboczne terapii (patrz rozdz. 53).
Natomiast głębsze poznanie mechanizmów oporności komórek
nowotworowych na chemioterapię doprowadziło do bardziej
racjonalnego tworzenia schematów leczenia i wcześniejszego
wprowadzania terapii intensywnych. Do selekcji komórek opornych z większych populacji komórek nowotworowych dochodzi
w czasie narażenia na chemioterapię niskodawkową, jednolekową. Powstała oporność może być swoista dla leku powodującego
selekcję, tak jak utrata niezbędnego enzymu aktywującego (kinaza deoksycytydynowa dla arabinozydu cytozyny), lub może
w większym stopniu dotyczyć choroby, tak jak nadmierna ekspresja ogólnego czynnika transportującego leki, glikoproteiny
P, produktu genu MDR. To białko błonowe jest jednym z kilku zależnych od ATP przenośników, które wiążą się z powstaniem oporności na szeroki zakres leków naturalnych wykorzystywanych w leczeniu nowotworów (Borst i Oude Elfrink, 2002,