docnr 2-3/2012
download 
Reklamacja Transkrypt
nr 2-3/2012
Kwartalnik Naukowo-Zawodowy Rok za³o¿enia 2000 PATRONAT Polskie Towarzystwo Lekarskie Litewskie Towarzystwo Farmaceutyczne Europejskie Towarzystwo Farmacji Onkologicznej Polskie Stowarzyszenie Farmaceutów Onkologicznych I Nr 2-3(23-24) 2012 ISSN 1897-4163 Punktacja Ministerstwa Nauki i Szkolnictwa Wy¿szego 6 punktów naukowych Farmacja Szpitalna W POLSCE I NA ŒWIECIE HOSPITAL PHARMACY IN POLAND AND IN THE WORLD W numerze m.in. FARMAKOTERAPIA POZA WSKAZANIAMI REJESTRACYJNYMI Off label pharmacotherapy dr n. farm., mgr prawa Agnieszka Zimmermann dr hab. Anna Dubaniewicz BADANIE WP£YWU ETANOLU W MODELU DOŒWIADCZALNYM NA SZCZURACH Farmacja Kliniczna CLINICAL PHARMACY Ethanol exposure in a rat model mgr farm. Ayurzana Amgalanbaatar mgr farm. Avirmed Amgalanbaatar mgr farm. Dorjkhuu Amgalanbaatar CZY PRZE£OM W LECZENIU ZAAWANSOWANEGO CZERNIAKA? Is there breakthrough in the treatment of advanced melanoma? Farmacja Onkologiczna dr n. farm. Jerzy £azowski student KUM w Kownie (Litwa) Jonas Salis ONCOLOGY PHARMACY APTEKA W NOWYM SYSTEMIE REFUNDACYJNYM (...) prof. zw. dr hab. n. farm. Kazimierz G£OWNIAK Rada Naukowa „Czasopisma Aptekarskiego” e-mail: [email protected] D opiero ustawa refundacyjna wywo³a³a ogólnopolsk¹ dyskusjê i sk³oni³a do refleksji nad rol¹ i miejscem apteki w s³u¿bie dla spo³eczeñstwa (...). Zwrócono uwagê na szkodliwoœæ reklamowania aptek i „rozdawnictwo” leków, które negatywnie wp³ynê³o na zdrowie pacjentów, jak równie¿ na bud¿et naszego pañstwa (...) – stwierdzi³a Zofia Ulz, g³ówny inspektor farmaceutyczny, w wypowiedzi udzielonej „Czasopismu Aptekarskiemu”. Upewni³o to nas. ¿e choæ literatura odnosz¹ca siê do nowej ustawy refundacyjnej z 12 maja 2011 roku, mimo up³ywu stosunkowo niewielkiego jeszcze okresu jej wdra¿ania, jest wyj¹tkowo bogata (na temat zawartych w niej zapisów napisano dziesi¹tki, a mo¿e i setki artyku³ów, zaœ po jej nowelizacji ukaza³o siê kilkanaœcie pozycji edytorskich poœwiêconych zawartym w niej uregulowaniom), to zaistnia³a pilna potrzeba opracowania swego rodzaju poradnika o du- IWONA GRYGLICKA MARCIN TOMASIK Apteka w nowym systemie refundacyjnym Poradnik farmaceuty Wp³yw ustawy z dnia 12 maja 2011 r. o refundacji leków, œrodków spo¿ywczych specjalnego przeznaczenia ¿ywieniowego oraz wyrobów medycznych na funkcjonowanie aptek Wydawnictwo FARMAPRESS® Warszawa ¿ym stopniu dostêpnoœci i u¿ytecznoœci w praktyce aptecznej. Farmapress, wydawca „Czasopisma Aptekarskiego”, który w swoim prawie 20-letnim dorobku wydawniczym ma blisko 200 publikacji naukowych, popularnonaukowych z zakresu prawa, a tak¿e ksi¹¿ki-poradniki z dziedziny prawa farmaceutycznego postanowi³ przyj¹æ propozycjê partnerstwa edukacyjnego firmy GlaxoSmithKline, w której powsta³ pomys³ autorstwa Katarzyny Tyczkowskiej-Kochañskiej menad¿era relacji i etyki biznesu GSK zrealizowania pierwszej edycji takiego poradnika i wydaæ ksi¹¿kê „Apteka w nowym systemie refundacyjnym...” przygotowan¹ przez Iwonê Gryglick¹ i Marcina Tomasika z kancelarii Salans D. Oleszczuk Kancelaria Prawnicza Sp. K. w Warszawie, która w dziesi¹tym jubileuszowym rankingu „Rzeczpospolitej” zdoby³a za ubieg³y rok pierwsze miejsce spoœród 251 sklasyfikowanych kancelarii w Polsce. Autorzy przez ponad pó³ roku przygotowywali wielostronn¹, wnikliw¹ interpretacjê zawartych w tej ustawie przepisów, wspieraj¹c j¹ bogatym orzecznictwem i piœmiennictwem. Mamy przekonanie, ¿e ksi¹¿ka oka¿e siê pomocna w praktycznym stosowaniu nowych ustawowych uregulowañ w codziennym funkcjonowaniu aptek, punktów aptecznych, samorz¹du aptekarskiego, jak i we wspó³pracy z Narodowym Funduszem Zdrowia oraz wojewódzkimi inspektoratami farmaceutycznymi. Ksi¹¿kê kierujemy nie tylko do wszystkich aptek ogólnodostêpnych, szpitalnych i punktów aptecznych, ale tak¿e do okrêgowych izb aptekarskich i lekarskich, Naczelnej Rady Aptekarskiej, Naczelnej Rady Lekarskiej, inspekcji farmaceutycznej, centrali i oddzia³ów Narodowego Funduszu Zdrowia, Urzêdu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Ministerstwa Zdrowia i Ministerstwa Finansów, parlamentarzystów, naukowych, zawodowych i gospodarczych organizacji farmaceutycznych, dystrybutorów i producentów leków, wydzia³ów farmaceutycznych uniwersytetów medycznych, bibliotek naukowych oraz szkó³ kszta³c¹cych techników farmaceutycznych. W ten sposób chcemy upowszechniæ wiedzê o zapisach i wyk³adni nowej ustawy refundacyjnej, które dotycz¹ przede wszystkim aptek i farmaceutów. Kwartalnik Rok za³o¿enia 2000 Kwartalnik Rok za³o¿enia 2000 Kwartalnik Rok za³o¿enia 2000 Farmacja Szpitalna HOSPITAL PHARMACY IN POLAND AND IN THE WORLD Farmacja Kliniczna CLINICAL PHARMACY IN POLAND AND IN THE WORLD Farmacja Onkologiczna ONCOLOGY PHARMACY IN POLAND AND IN THE WORLD Wydawca / Publisher – Wydawnictwo FARMAPRESS® Honorowy Redaktor Naczelny / Chief Editor Przewodnicz¹cy Rady Naukowej / Chairman of Scientific Council prof. dr hab. n. med. Andrzej Wysokiñski Kierownik Katedry i Kliniki Kardiologii Uniwersytetu Medycznego w Lublinie tel. 81 724-41-51, tel. kom. 601 366 148, e-mail: [email protected] Redaktor Wykonawczy / Executive Editor – Wiktor Szukiel tel. 22 879-92-62, tel. kom. 601 282 404, e-mail: [email protected] Sekretarz Redakcji / Secretary – Bogdan Ostrowski tel. 22 879-92-62, e-mail: [email protected] Redakcja, koncepcja, opracowanie graficzno-techniczne i korekta Zespó³ „Czasopisma Aptekarskiego” Artyku³y, omówienia, wywiady, relacje, opisy, przegl¹dy prasy, streszczenia itp. opracowywane na podstawie publikacji obcojêzycznych zamieszczamy dla celów dydaktycznych (z podaniem Ÿród³a) zgodnie z obowi¹zuj¹cymi w Polsce przepisami. © Copyright by FARMAPRESS® RADA NAUKOWA / Scientific Council dr n. farm. Krystyna Chmal-Jagie³³o prof. dr hab. n. med. Krystyna Olczyk Kierownik apteki w Wojewódzkim Szpitalu Specjalistycznym im. L. Rydygiera w Krakowie Kierownik Katedry i Zak³adu Chemii Klinicznej i Diagnostyki Laboratoryjnej Œl¹skiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach dr hab. Marcin Czech prof. dr hab. n. farm. Jerzy A. Pa³ka Zak³ad Farmakoekonomiki Wydzia³u Farmaceutycznego Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego Kierownik Katedry Chemii, Analizy i Technologii Leków Uniwersytetu Medycznego w Bia³ymstoku mgr farm. Irena Sidorczuk dr n. farm. Michel le Duff Dyrektor Regionalnego Oœrodka Informacji o Leku przy Szpitalu Klinicznym w Rennes (Francja) Kierownik apteki w Bia³ostockim Centrum Onkologii w Bia³ymstoku prof. dr hab. n. farm. Janusz Solski Kierownik Katedry i Zak³adu Diagnostyki Laboratoryjnej Uniwersytetu Medycznego w Lublinie dr n. med. Andrzej G³owniak Katedra i Klinika Kardiologii Uniwersytetu Medycznego w Lublinie dr n. farm. Jerzy Jambor mgr farm. Bogumi³a J. Sobkowiak Apteka w Centrum Onkologii Ziemi Lubelskiej w Lublinie Prezes Polskiego Komitetu Zielarskiego z siedzib¹ w Poznaniu prof. dr n. farm. Eduardas Tarasevicius mgr farm. Agnieszka Jarmo³owicz Prezes Litewskiego Towarzystwa Farmaceutycznego Kierownik apteki w Zachodniopomorskim Centrum Onkologii w Szczecinie mgr farm. Zofia Ulz dr n. farm. Marek Jêdrzejczak prof. dr hab. n. farm. Anna Wiela-Hojeñska Wyk³adowca farmakologii na Uniwersytecie J. Kochanowskiego w Kielcach Kierownik Katedry i Zak³adu Farmakologii Klinicznej Uniwersytet Medyczny we Wroc³awiu prof. dr hab. Roman Kaliszan cz³. koresp. PAN i PAU Kierownik Katedry i Zak³adu Biofarmacji i Farmakodynamiki Gdañskiego Uniwersytetu Medycznego prof. dr hab. Jerzy Krysiñski Kierownik Katedry i Zak³adu Marketingu i Ustawodawstwa Farmaceutycznego Collegium Medicum UMK w Bydgoszczy G³ówny Inspektorat Farmaceutyczny prof. dr n. med. Jerzy Woy-Wojciechowski Prezes Zarz¹du G³ównego Polskiego Towarzystwa Lekarskiego w Warszawie dr n. med. Tomasz Z¹bkowski Klinika Urologii Wojskowego Instytutu Medycznego Centralnego Szpitala Klinicznego MON w Warszawie dr n. farm. Jerzy £azowski dr n. farm., mgr prawa Agnieszka Zimmermann Polskie Stowarzyszenie Farmaceutów Onkologicznych Zak³ad Prawa Medycznego Gdañskiego Uniwersytetu Medycznego dr Klaus Meier mgr farm. Ewa Zygad³o Prezes Europejskiego Towarzystwa Farmacji Onkologicznej (ESOP) Centrum Informacji o Leku z siedzib¹ we Wroc³awiu WYDAWNICTWO Rok za³o¿enia 1992 Znak s³owno-graficzny prawnie zastrze¿ony. Œwiadectwo ochronne nr 145359 wydane przez Urz¹d Patentowy RP Biuro Wydawcy i Redakcji oraz adres do korespondencji: ul. Obarowska 23/2, 04-337 Warszawa Box 81 tel./fax 22 879-98-69, fax 24 h 879-92-32, e-mail: [email protected] Kolporta¿ i prenumerata: tel./fax 22 879-98-69 Adres strony WWW „Czasopisma Aptekarskiego”: www.cza.pl DTP: Studio APe tel. 22 625-72-96, e-mail: [email protected] Za treœæ tekstów promocyjnych, reklam, og³oszeñ, insertów Redakcja nie odpowiada. Redakcja zastrzega sobie prawo adiustacji i skracania nades³anych tekstów. Nak³ad nie przekracza 2 000 egz. TREŒÆ / Contents FARMACJA SZPITALNA / Hospital Pharmacy Agnieszka Zimmermann, Anna Dubaniewicz Farmakoterapia poza wskazaniami rejestracyjnymi Off label pharmacotherapy 5 Wies³awa Sto¿kowska Rola farmaceuty szpitalnego w obni¿aniu kosztów leczenia Position of hospital pharmacist in reduction of treatment costs 13 FARMACJA KLINICZNA / Clinical Pharmacy Magdalena Potera³a, Andrzej Tomaszewski, Andrzej Wysokiñski Nowe doustne antykoagulanty New oral antycoagulants 18 Micha³ K. Trojnar, Andrzej Wysokiñski Niedokrwistoœæ i przewlek³a niewydolnoœæ serca – znaczenie leków stymuluj¹cych erytropoezê Anaemia and chronic heart failure – the use of erythropoesis stimulating agents 23 Jadwiga Witalis, Barbara Filipek Farmakoterapia wirusowego zapalenia w¹troby typu C (WZW-C) Pharmacotherapy of hepatitis C virus infection 30 Ayurzana Amgalanbaatar, Avirmed Amgalanbaatar, Dorjkhuu Amgalanbaatar Ethanol exposure in a rat model Badanie wp³ywu etanolu w modelu doœwiadczalnym na szczurach 40 FARMACJA ONKOLOGICZNA / Oncology Pharmacy Jerzy £azowski, Jonas Salis Czy prze³om w leczeniu zaawansowanego czerniaka? Is there breakthrough in the treatment of advanced melanoma? 48 Tomasz Syry³o, Tomasz Z¹bkowski Hormonooporny rak gruczo³u krokowego – nowe opcje terapeutyczne Hormone refractory prostate cancer – new therapeutic options 56 Wiktoria Kasprzycka, Alfreda Padzik-Graczyk, Agata Nowak-Stêpniowska, Anna Romiszewska Terapia fotodynamiczna – czêœæ II: fotosensybilizatory Photodynamic therapy – part II: the photosensitizers 59 ANGIELSKI W PRAKTYCE FARMACEUTYCZNEJ / English in pharmaceutical practice Jolanta Suchocka-Strysko, Christopher A. Strysko Spotkania z angielskim – cz. IX Encounters with English 67 (65-72) Kwartalnik Naukowo-Zawodowy Rok za³o¿enia 2000 PATRONAT Polskie Towarzystwo Lekarskie Litewskie Towarzystwo Farmaceutyczne Farmacja Szpitalna W POLSCE I NA ŒWIECIE Punktacja Ministerstwa Nauki i Szkolnictwa Wy¿szego 6 punktów naukowych HOSPITAL PHARMACY IN POLAND AND IN THE WORLD FARMAKOTERAPIA POZA WSKAZANIAMI REJESTRACYJNYMI dr n. farm., mgr prawa Agnieszka ZIMMERMANN, dr hab. Anna DUBANIEWICZ Gdañski Uniwersytet Medyczny e-mail: [email protected] Off label pharmacotherapy Streszczenie. Stosowanie leków poza wskazaniami ujêtymi w Charakterystyce Produktu Leczniczego budzi w¹tpliwoœci wœród farmaceutów i lekarzy. Stanowi problem natury etycznej, prawnej i ekonomicznej – zwi¹zanej z mo¿liwoœci¹ refundacji terapii lekiem off-label. Ustawodawstwo europejskie nie precyzuje w sposób jednoznaczny zasad dopuszczalnoœci stosowania leków poza wskazaniami rejestracyjnymi, podczas gdy amerykañskie FDA uznaje legalnoœæ tego rodzaju terapii. W piœmiennictwie czêsto zak³ada siê, ¿e stosowanie leków off-label jest eksperymentem medycznym. Do rozpoczêcia takiej terapii wymagane jest uzyskanie œwiadomej zgody pacjenta, która musi byæ przechowywana w dokumentacji medycznej. S³owa kluczowe: ustawodawstwo, produkt leczniczy, stosowanie poza wskazaniami. Summary. The off-label use of medicines beyond the indications of Summary of Product Characteristics raises concerns among pharmacists and physicians. It is a problem of ethical, legal and economical nature related with possibility of reimbursement of the off-label medicine treatment. European legislations do not precisely specify the rules for the admissibility of the off-label use whereas the American Food and Drug Administration recognizes the legality of the off-label use. The doctrine of law assumes that the off-label use constitutes a medical experiment. The commencement of therapy with such drugs requires patients’ informed consent, which must be kept along with other medical records. Keywords: legislation, medicinal product, off label use. Stosowanie leków w sytuacjach klinicznych nie objêtych wskazaniami rejestracyjnymi jest we wspó³czesnej medycynie zjawiskiem doœæ powszechnym. Sytuacja ta rodzi wiele kontrowersji i pytañ zwi¹zanych przede wszystkim z ponoszeniem odpowiedzialnoœci za prowadzenie takiej terapii oraz refundacji jej kosztów. Wskazania rejestracyjne wynikaj¹ z Charakterystyki Produktu Leczniczego (ChPL). ➤ FARMACJA SZPITALNA ➤ Zgodnie z art. 11 ustawy Prawo farmaceutyczne zatwierdzona w decyzji dopuszczaj¹cej lek do obrotu ChPL zawiera: 1) nazwê produktu leczniczego, wraz z okreœleniem mocy produktu leczniczego, i postaci farmaceutycznej; 2) sk³ad jakoœciowy i iloœciowy w odniesieniu do substancji czynnych oraz tych substancji pomocniczych, w przypadku których informacja ta jest istotna dla w³aœciwego podawania danego produktu leczniczego, przy czym u¿ywa siê nazwy powszechnie stosowanej lub nazwy chemicznej; 3) postaæ farmaceutyczn¹; 4) dane kliniczne obejmuj¹ce: a) wskazania do stosowania, b) dawkowanie i sposób podawania doros³ym oraz dzieciom, w przypadku stosowania produktu leczniczego u dzieci, c) przeciwwskazania, d) specjalne ostrze¿enia i œrodki ostro¿noœci przy stosowaniu, a w przypadku immunologicznych produktów leczniczych – specjalne œrodki ostro¿noœci podejmowane przez osoby maj¹ce stycznoœæ z takimi produktami oraz specjalne œrodki ostro¿noœci przy podawaniu pacjentom, wraz ze œrodkami ostro¿noœci, które powinny byæ podjête przez pacjenta, e) interakcje z innymi produktami leczniczymi lub inne formy interakcji, f) stosowanie w czasie ci¹¿y lub karmienia piersi¹, g) wp³yw na zdolnoœæ prowadzenia pojazdów i obs³ugiwania urz¹dzeñ mechanicznych, h) dzia³ania niepo¿¹dane, i) przedawkowanie, w tym jego objawy, sposób postêpowania przy udzielaniu natychmiastowej pomocy oraz antidota; 5) w³aœciwoœci farmakologiczne obejmuj¹ce: a) w³aœciwoœci farmakodynamiczne, b) w³aœciwoœci farmakokinetyczne, c) niekliniczne dane o bezpieczeñstwie; 6) dane farmaceutyczne obejmuj¹ce: a) wykaz substancji pomocniczych, b) g³ówne niezgodnoœci farmaceutyczne, c) okres wa¿noœci oraz, je¿eli to konieczne, okres przydatnoœci po re- konstytucji produktu leczniczego lub po pierwszym otwarciu jego opakowania bezpoœredniego, d) specjalne œrodki ostro¿noœci przy przechowywaniu, e) rodzaj opakowania i sk³ad materia³ów, z których je wykonano, f) specjalne œrodki ostro¿noœci przy unieszkodliwianiu zu¿ytego produktu leczniczego lub odpadów powstaj¹cych z produktu leczniczego, je¿eli ma to zastosowanie; 7) nazwê i adres podmiotu odpowiedzialnego; 8) numer pozwolenia na dopuszczenie do obrotu; 9) datê wydania oraz numer pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu lub przed³u¿enia wa¿noœci pozwolenia; 10) datê ostatniej aktualizacji tekstu Charakterystyki Produktu Leczniczego; 11) w przypadku produktów radiofarmaceutycznych tak¿e: a) informacje na temat dozymetrii napromieniowania wewnêtrznego, b) wskazówki dotycz¹ce bezpoœredniego przygotowania i kontroli jakoœci produktu oraz, je¿eli to konieczne, maksymalny okres przechowywania, w którym eluat lub produkt radiofarmaceutyczny gotowy do u¿ytku zachowuj¹ swoje w³aœciwoœci zgodnie ze specyfikacj¹. Podstaw¹ zarejestrowania wskazania s¹ badania kliniczne leków wykazuj¹ce ich skutecznoœæ w konkretnej jednostce chorobowej. S¹ one bardzo kosztowne i podmioty odpowiedzialne czêsto nie decyduj¹ siê na ich przeprowadzenie w celu weryfikacji nowych wskazañ. Nie podejmuj¹ siê te¿ przeprowadzenia d³ugotrwa³ej procedury rejestracji nowego wskazania. Dla dobra pacjenta u³atwienie formalnych wymogów zastosowania leku off label nabiera wiêc du¿ego znaczenia. Wyró¿nia siê 4 podstawowe przypadki stosowania leków poza wskazaniami: 1. stosowanie produktu leczniczego w sposób lub z u¿yciem drogi podania niewymienionej w ChPL, np. doustne podawanie leku dostêpnego w postaci iniekcji lub podawanie leku dostêpnego 6 FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 2-3(23-24) 2012 FARMACJA SZPITALNA w postaci tabletek jako zawiesiny lub czopka; 2. stosowanie leku zgodnie ze wskazaniem, ale w populacji pacjentów, dla których dawkowanie nie jest ustalone, np. stosowanie leku u dzieci, mimo i¿ ChPL mówi, i¿ bezpieczeñstwo i skutecznoœæ leku w populacji pediatrycznej nie zosta³a potwierdzona; 3. stosowanie leku we wskazaniu, które nie zosta³o wymienione w ChPL, ale co do którego istniej¹ rzetelne dane potwierdzaj¹ce jego bezpieczeñstwo i skutecznoœæ; 4. stosowanie leku w nowym wskazaniu, które nie zosta³o do tej pory udowodnione, ale co do którego istniej¹ naukowe podstawy pozwalaj¹ce oczekiwaæ, i¿ bêdzie ono skuteczne i bezpieczne [1]. Stosowanie leku poza wskazaniami rejestracyjnymi (ang. off label use) zazwyczaj ma miejsce gdy zostaje on podany pacjentowi we wskazaniu, które nie zosta³o zg³oszone do oceny podczas procesu rejestracji lub gdy lek jest stosowany zgodnie ze wskazaniem, ale w populacji chorych, którzy nie zostali wymieni w Charakterystyce Produktu Leczniczego. Zagadnienie off label use dotyczy zw³aszcza leków, które nie zawieraj¹ zaakceptowanych przez w³adze regulatorowe wskazañ pediatrycznych, leczenia preparatami onkologicznymi w schematach chemioterapii innych ni¿ wynikaj¹ce ze wskazañ rejestracyjnych lub w leczeniu rzadkich rodzajów nowotworów a tak¿e w dermatologii i hematologii. W leczeniu dzieci wykorzystywane s¹ czêsto leki, które posiadaj¹ w ChPL dane wskazanie ale o udowodnionej skutecznoœci jedynie w odniesieniu do populacji doros³ych. Niewiadom¹ jest dawkowanie leku u dziecka, nieznane s¹ parametry farmakokinetyczne, gdy¿ czêsto produkty te wystêpuj¹ w postaci farmaceutycznej nieprzydatnej do stosowania u ma³ych dzieci czy noworodków. Lekarze posi³kuj¹ siê wtedy mo¿liwoœci¹ przygotowania z form sta³ych np. z tabletek formy zawiesiny czy czopków. Ryzyko terapii stwarza tak¿e nieprzewidywalnoœæ procesu wch³aniania, dystrybucji, biotransformacji i wydalania, zwi¹zana ze stosowaniem leku w populacji pediatrycznej. W terapii off label problema- tyczne jest ustalenie w³aœciwej dawki, czasu kuracji a tak¿e mo¿liwoœæ wyst¹pienia niespodziewanych dzia³añ niepo¿¹danych. Przy rozpatrywaniu kwestii off label use produktu leczniczego poza aspektem klinicznym nale¿y uwzglêdniæ tak¿e aspekt etyczny. Z jednej strony mamy do czynienia z poszukiwaniem wszelkich mo¿liwych metod wyleczenia chorego, z drugiej zaœ – obowi¹zkiem zabezpieczenia pacjenta przed nieskuteczn¹ terapi¹. W polskim ustawodawstwie problem stosowania leku off label nie jest uregulowany. Ustawa Prawo farmaceutyczne jak równie¿ inne obowi¹zuj¹ce przepisy prawne nie zawieraj¹ postanowieñ, które umo¿liwi³yby wprost okreœliæ zasady stosowania leku poza wskazaniami rejestracyjnymi. Co prawda ustawa o zawodach lekarza i lekarza dentysty w art. 45 ust. 1, wskazuje na to, ¿e lekarz mo¿e ordynowaæ produkty lecznicze, które s¹ dopuszczone do obrotu w Rzeczypospolitej Polskiej na zasadach okreœlonych w odrêbnych przepisach, jednak nie zawiera ¿adnych regulacji szczegó³owych odnosz¹cych siê do problemu off label use. W czêœci poœwiêconej reklamie produktów leczniczych ustawa Prawo farmaceutyczne w art. 56 zabrania reklamy produktów leczniczych, która zawiera informacje niezgodne z Charakterystyk¹ Produktu Leczniczego. W konsekwencji nale¿y przyj¹æ, i¿ jakakolwiek reklama dotycz¹ca nie zarejestrowanych wskazañ produktu leczniczego jest niedopuszczalna. ODPOWIEDZIALNOŒÆ OSOBY ZLECAJ¥CEJ TERAPIÊ Podmiot odpowiedzialny, co do zasady, nie ponosi odpowiedzialnoœci za stosowanie produktów leczniczych poza wskazaniami [2, 3]. Lekarz ordynuj¹cy terapiê off label robi to wiêc na w³asn¹ odpowiedzialnoœæ. Wa¿kim problemem jest ewentualna odpowiedzialnoœæ farmaceuty, który dokona³ wymiany przepisanego przez lekarza leku na odpowiednik, który jednak nie posiada takich samych wskazañ. Sytuacja taka mo¿e zdarzyæ siê tylko w odniesieniu do produktów pe³nop³atnych, bowiem leki refundowane mo¿na wymieniæ przy spe³nieniu przes³anki ➤ 7 FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 2-3(23-24) 2012 FARMACJA SZPITALNA ➤ wystêpowania takich samych wskazañ (art. 44 ust. 2 ustawy refundacyjnej). Jeœli pacjent poniesie szkodê w wyniku stosowania leku wymienionego przez farmaceutê (gdy zamiennik nie mia³ takich samych wskazañ jak lek przepisany) bêdzie mia³ prawo dochodziæ swoich roszczeñ w³aœnie od farmaceuty. FINANSOWANIE TERAPII Terapia produktem leczniczym poza jego wskazaniami zlecona przez lekarza na recepcie, powinna byæ w aptece ogólnodostêpnej potraktowana jako w 100% odp³atna, gdy¿ dotyczy wskazañ niezaakceptowanych przez Ministra Zdrowia w pozwoleniu dopuszczaj¹cym lek do obrotu. Przy czym zaznaczenie takiej w³aœnie odp³atnoœci nale¿y do obowi¹zków lekarza. Lek mo¿e byæ zastosowany w terapii refundowanej tylko w przypadku przepisania go zgodnie ze wskazaniami zawartymi w obwieszczeniu Ministra Zdrowia. W obwieszczeniu z dnia 23 grudnia 2011 r. w sprawie wykazu refundowanych leków, œrodków spo¿ywczych specjalnego przeznaczenia ¿ywieniowego oraz wyrobów medycznych w czêœci pierwszej za³¹cznika dotycz¹cej leków zapisano, ¿e tabela zawiera „leki refundowane dostêpne w aptece na receptê w ca³ym zakresie zarejestrowanych wskazañ i przeznaczeñ lub we wskazaniu okreœlonym stanem klinicznym”. Jednoczeœnie okreœlono „zakres wskazañ objêtych refundacj¹”. W sytuacji, kiedy w opisie zakresu wskazañ objêtych refundacj¹ pojawia siê okreœlenie „we wszystkich zarejestrowanych wskazaniach na dzieñ wydania decyzji” lekarz mo¿e zleciæ terapiê refundowan¹ danym lekiem tylko w okreœlonych wskazaniach. Wynikaj¹ca z obwieszczenia refundacja zwi¹zana jest ze wskazaniem rejestracyjnym a nie z terapi¹ choroby. Decyduj¹ce znaczenie odnoœnie zasad refundowania terapii off label stosowanej w lecznictwie zamkniêtym ma oficjalne pismo wydane przez Ministra Zdrowia adoptowane nastêpnie przez NFZ (MZ-PLO-4603361-15/SS/06 z dnia 20 listopada 2006 roku). Obecne stanowisko NFZ wskazuje, ¿e przy wykorzystaniu leku off label wa¿ne jest ustalenie, czy u¿ycie poza wskazaniami spe³nia przes³ankê „stosowania zgodnego ze wskazaniami aktualnej wiedzy medycznej”. Za „stosowanie leku zgodnie ze wskazaniami aktualnej wiedzy medycznej” nale¿y uznaæ zastosowanie, które spe³nia jedn¹ z nastêpuj¹cych przes³anek: – terapia jest oparta na produktach leczniczych posiadaj¹cych odpowiednie wskazania w Charakterystyce Produktu Leczniczego lub, – terapia jest oparta na wieloletniej i ugruntowanej praktyce klinicznej, opisanej w aktualnych podrêcznikach z dziedziny farmakologii lub danej specjalnoœci medycznej lub, – terapia jest oparta na wiarygodnych dowodach naukowych, opublikowanych w uznanych czasopismach naukowych, potwierdzaj¹cych skutecznoœæ i zasadnoœæ wybranego postêpowania. W przypadku powstania w¹tpliwoœci, co do uznania, ¿e dane zastosowanie produktu leczniczego jest „zgodne ze wskazaniami aktualnej wiedzy medycznej”, rozstrzygaj¹c¹ jest opinia konsultanta wojewódzkiego lub krajowego z danej dziedziny medycyny. Ponadto stosuj¹c terapiê lekiem poza jego wskazaniami do zadañ lekarza nale¿y: – wczeœniejsze sprawdzenie, czy istniej¹ inne opcjonalne sposoby postêpowania o udowodnionej efektywnoœci klinicznej w danym wskazaniu oraz z³o¿enie stosownego oœwiadczenia, – wskazanie publikacji w uznanych czasopismach naukowych (podrêcznikach specjalistycznych), potwierdzaj¹cych skutecznoœæ i zasadnoœæ wybranego postêpowania, – wczeœniejsze uzyskanie pisemnej, œwiadomej zgody pacjenta na wdro¿enie u niego leczenia poza wskazaniami rejestracyjnymi, – w przypadku wyst¹pienia o sfinansowanie leczenia u dzieci, niezbêdne jest uzyskanie pisemnej zgody jego przedstawiciela ustawowego. Je¿eli ma³oletni ukoñczy³ 16 lat lub nie ukoñczy³ 16 lat i jest w stanie z rozeznaniem wypowiedzieæ opiniê w sprawie zastosowania terapii, konieczna jest tak¿e jego pisemna zgoda, – prowadzenie monitorowania stanu zdrowia pacjenta; we wszystkich przypadkach 8 FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 2-3(23-24) 2012 FARMACJA SZPITALNA nowe informacje dotycz¹ce efektywnoœci leku oraz stanu zdrowia pacjenta powinny zostaæ odnotowane w dokumentacji medycznej. Zachowanie powy¿szych warunków uprawnia do stosowania produktu leczniczego poza zarejestrowanymi wskazaniami i do ubiegania siê o refundacjê leczenia. Wywnioskowaæ mo¿na, ¿e w wypadku gdy stosowanie leku off label nie znajduje oparcia w aktualnej wiedzy medycznej, dzia³anie takie bêdzie eksperymentem medycznym. Nie neguj¹c praktycznej przydatnoœci dla lekarzy przedstawionego stanowiska, które u³atwia stosowanie leków w oparciu o wskazania aktualnej wiedzy medycznej oraz argumentów moralnych przemawiaj¹cych za jego przyjêciem, nale¿y jednak zauwa¿yæ, ¿e pozbawione jest ono podstaw prawnych [4]. Przepisy ustawy o zawodach lekarza i lekarza dentysty nie rozró¿niaj¹ bowiem eksperymentu medycznego i podania leku „w oparciu o wskazania aktualnej wiedzy medycznej” traktuj¹c oba powy¿sze przypadki jako eksperyment medyczny ze wszystkimi wynikaj¹cymi z tego konsekwencjami (a wiêc m.in.: koniecznoœci¹ uzyskania pozytywnej opinii komisji bioetycznej). Byæ mo¿e stanowisko Ministerstwa Zdrowia i NFZ oparte jest o treœæ art. 34 ust. 1 ustawy o zawodach lekarza i lekarza dentysty, zgodnie z którym lekarz mo¿e wykonaæ zabieg operacyjny albo zastosowaæ metodê leczenia lub diagnostyki stwarzaj¹c¹ podwy¿szone ryzyko dla pacjenta, po uzyskaniu jego pisemnej zgody. Przepis ten jednak nie kreuje dodatkowych przes³anek, o których wspomina Ministerstwo Zdrowia i NFZ w swoim piœmie (opinia konsultanta, monitorowanie stanu zdrowia pacjenta) [4]. Warto równie¿ podkreœliæ, ¿e przywo³ane kryterium rozró¿nienia tj. kryterium aktualnej wiedzy medycznej – jest pojêciem nieostrym pozwalaj¹cym na doœæ swobodn¹ interpretacjê wyk³adni zastosowanej przez Ministerstwo Zdrowia i NFZ [4]. W wytycznych NFZ dotycz¹cych stosowania œwiadczenia „Chemioterapia niestandardowa” (za³¹cznik nr 38 do Zarz¹dzenia Nr 59/2011/DGL Prezesa NFZ z 10 paŸdziernika 2011 r.) znajdujemy poni¿sz¹ instrukcjê: 1. Realizacja œwiadczenia musi byæ poprzedzona pozytywnie zaopiniowanym przez w³aœciwego konsultanta wojewódzkiego (odpowiednio: w dziedzinie onkologii klinicznej, hematologii, hematoonkologii dzieciêcej albo ginekologii onkologicznej) wnioskiem œwiadczeniodawcy, skierowanym do dyrektora oddzia³u wojewódzkiego NFZ, zawieraj¹cym: 1) pozytywn¹ opiniê zespo³u kwalifikuj¹cego, w sk³ad którego wchodz¹: dyrektor ds. medycznych (lub w przypadku jego braku, dyrektor œwiadczeniodawcy), dyrektor ekonomiczny lub g³ówny ksiêgowy i ordynator oddzia³u wnioskuj¹cego o terapiê, lub osoby przez nich upowa¿nione, 2) potwierdzenie pozytywnej odpowiedzi pacjenta na terapiê – dotyczy kontynuacji terapii niestandardowej, 3) proponowany schemat leczenia i specyfikacje kosztów leczenia. Dodatkowo, dla leków stosowanych niezgodnie z Charakterystyk¹ Produktu Leczniczego, a w oparciu o „stosowanie leku zgodnie ze wskazaniami aktualnej wiedzy medycznej” nale¿y do³¹czyæ: 4) dokumenty (w jêzyku polskim) potwierdzaj¹ce efektywnoœæ kliniczn¹ interwencji wobec pierwszorzêdowych punktów koñcowych na podstawie wysokiej jakoœci badañ randomizowanych (minimum 3 pkt w skali Jadad) lub innych badañ i rejestrów klinicznych. 2. W przypadku zastosowania produktu leczniczego poza wskazaniami rejestracyjnymi œwiadczeniodawca zobowi¹zany jest do: 1) wczeœniejszego sprawdzenia czy istniej¹ inne opcjonalne sposoby postêpowania o udowodnionej efektywnoœci klinicznej w danym wskazaniu, 2) prowadzenia monitorowania stanu zdrowia pacjenta; we wszystkich przypadkach nowe informacje dotycz¹ce efektywnoœci leku oraz stanu zdrowia pacjenta powinny zostaæ zapisane w dokumentacji medycznej, 3) po uzyskaniu akceptacji dyrektora oddzia³u wojewódzkiego NFZ, œwiadczeniodawca jest zobowi¹zany pozyskaæ pisemn¹ zgodê œwiadczeniobiorcy na zastosowanie terapii lekiem poza wskazaniami rejestracyjnymi. ➤ 9 FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 2-3(23-24) 2012 FARMACJA SZPITALNA ➤ Stosowanie produktu leczniczego poza zarejestrowanymi wskazaniami powinno byæ, zw³aszcza ze wzglêdu na brak uregulowañ szczegó³owych, uznane za eksperyment medyczny. Taka interpretacja obowi¹zuj¹cych przepisów, zwiêkszaj¹ca dba³oœæ o bezpieczeñstwo pacjenta mo¿e – przez nadmiern¹ komplikacjê procedur – pozbawiaæ go jednak uzasadnionego leczenia. FORMULARZ ŒWIADOMEJ ZGODY NA ZASTOSOWANIE TERAPII LEKIEM POZA WSKAZANIAMI REJESTRACYJNYMI Ja, ni¿ej podpisany/a .............................................. Oœwiadczam, ¿e przeczyta³em/am i zrozumia³em/am informacje dotycz¹ce zastosowania leku: ...................................................................................... nazwa miêdzynarodowa substancji czynnej (nazwa handlowa leku) poza wskazaniami rejestracyjnymi oraz otrzyma³em/am wyczerpuj¹ce i satysfakcjonuj¹ce mnie odpowiedzi na zadane pytania. Wyra¿am dobrowolnie zgodê na terapiê lekiem poza wskazaniami rejestracyjnymi i jestem œwiadomy/a, ¿e w ka¿dej chwili mogê zaprzestaæ dalszej czêœci terapii. Przez podpisanie zgody na terapiê lekiem poza wskazaniami rejestracyjnymi nie zrzekam siê ¿adnych nale¿nych mi praw. Otrzyma³em/³am kopiê niniejszego formularza opatrzon¹ podpisem i dat¹. Oœwiadczam, ¿e nie uczestniczê w sponsorowanym badaniu klinicznym z zastosowaniem w/w leku. Zosta³em/am poinformowany/a, ¿e administratorem danych osobowych bêdzie zak³ad opieki zdrowotnej, w którym ordynowana/prowadzona bêdzie terapia lekiem poza wskazaniami rejestracyjnymi. Imiê i nazwisko (drukowanymi literami) ....................................................................... Podpis pacjenta (lub opiekuna prawnego) ....................................................................... Data z³o¿enia podpisu (rêk¹ pacjenta lub opiekuna prawnego) ....................................................................... EKSPERYMENT MEDYCZNY Problematyka eksperymentu medycznego na ludziach poruszana jest w wielu dokumentach miêdzynarodowych, miêdzy innymi w Deklaracji Helsiñskiej z 1964 roku z póŸniejszymi zmianami. Deklaracja powsta³a jako zbiór zasad skonstruowanych przez World Medical Association – nie ma ona charakteru prawnego ale ma du¿e znaczenie jako wzorzec dla tworzenia ustawodawstw krajowych i kodeksów etycznych zawodów medycznych. Okreœla ona przes³anki dopuszczalnoœci i warunki eksperymentu przez pryzmat przede wszystkim daleko id¹cej ochrony osoby poddanej badaniom [5]. O zasadach przeprowadzenia eksperymentu medycznego w polskim prawie stanowi ustawa o zawodach lekarza i lekarza dentysty. W art. 21 ust. 1 tego aktu prawnego zosta³ wprowadzony podzia³ eksperymentów medycznych na: lecznicze i badawcze. Eksperymentem leczniczym jest wprowadzenie przez lekarza nowych lub tylko czêœciowo wypróbowanych metod diagnostycznych, leczniczych lub profilaktycznych w celu osi¹gniêcia bezpoœredniej korzyœci dla zdrowia osoby leczonej. Mo¿e on byæ przeprowadzony, je¿eli dotychczas stosowane metody medyczne nie s¹ skuteczne lub je¿eli ich skutecznoœæ nie jest wystarczaj¹ca. Eksperyment badawczy ma z kolei na celu przede wszystkim rozszerzenie wiedzy medycznej. Mo¿e byæ on przeprowadzany zarówno na osobach chorych, jak i zdrowych. Przeprowadzenie eksperymentu badawczego jest dopuszczalne wówczas, gdy uczestnictwo w nim nie jest zwi¹zane z ryzykiem albo te¿ ryzyko jest niewielkie i nie pozostaje w dysproporcji do mo¿liwych pozytywnych rezultatów takiego eksperymentu. W eksperymencie badawczym margines dopuszczalnego ryzyka jest znacznie wê¿szy ni¿ w przypadku eksperymentu leczniczego, którego celem jest korzyœæ lecznicza dla pacjenta, w szczególnoœci gdy dotychczasowe sposoby przywrócenia zdrowia pozostaj¹ bez rezultatu. Inaczej bowiem musi byæ oceniana proporcja miêdzy mo¿liwymi korzyœciami leczniczymi a ryzykiem eksperymentu leczniczego w sytuacji, gdy dotychczasowe sposoby leczenia s¹ nieskuteczne lub ich skutecznoœæ jest niewy- 10 FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 2-3(23-24) 2012 FARMACJA SZPITALNA starczaj¹ca, a inaczej gdy rozwa¿amy proporcje miêdzy mo¿liwymi korzyœciami poznawczymi a ryzykiem eksperymentu badawczego [4]. Maj¹c na uwadze przedstawion¹ definicjê nale¿y uznaæ u¿ycie produktu leczniczego w procedurze off label za eksperyment leczniczy oparty o istniej¹ce piœmiennictwo, dotycz¹ce nowego zastosowania zarejestrowanego produktu leczniczego. Przeprowadzenie takiego eksperymentu wymaga spe³nienia szeregu warunków, opisanych w ustawie o zawodach lekarza i lekarza dentysty. Podstawowy wymóg to istotnoœæ znaczenia spodziewanej korzyœci leczniczej lub poznawczej przy czym przewidywana korzyœæ oraz celowoœæ i sposób przeprowadzania eksperymentu musz¹ byæ zasadne w œwietle aktualnego stanu wiedzy i zgodne z zasadami etyki lekarskiej (art. 22 ustawy). Odnosz¹c powy¿sze do stosowania produktu leczniczego poza zarejestrowanym wskazaniem nale¿y stwierdziæ, i¿ ocena powinna uwzglêdniaæ dostêpnoœæ terapii produktami, które maj¹ zarejestrowane wskazanie, a tak¿e to czy aktualny stan wiedzy (a wiêc zwykle istniej¹ce publikacje naukowe) uzasadniaj¹ przeprowadzenie eksperymentu. Ocena bêdzie musia³a byæ przeprowadzona przy uwzglêdnieniu okolicznoœci konkretnego przypadku. Do w³aœciwego przeprowadzenia eksperymentu leczniczego konieczne jest tak¿e uzyskanie pozytywnej opinii komisji bioetycznej powo³ywanej na zasadach szczegó³owo okreœlonych w rozporz¹dzeniu Ministra Zdrowia i Opieki Spo³ecznej z dnia 11 maja 1999 roku w sprawie szczegó³owych zasad powo³ywania i finansowania oraz trybu dzia³ania komisji bioetycznych. W ¿adnych z cytowanych pism (Ministerstwa Zdrowia czy NFZ) na potrzebê uzyskania pozytywnej opinii komisji bioetycznej w przypadku off label use siê jednak nie wskazuje. Kolejnym wymogiem koniecznym dla przeprowadzenia eksperymentu medycznego jest poinformowanie pacjenta o sposobach i warunkach jego przeprowadzenia na zasadach szczegó³owo okreœlonych w art. 24-28 ustawy i uzyskanie jego zgody na przeprowadzenie eksperymentu (art. 25 ustawy). Œwiadoma zgoda pacjenta jest jednym z podstawowych jego praw, opisywanym w ustawie o prawach pacjenta i Rzeczniku Praw Pa- OŒWIADCZENIE LEKARZA ODPOWIEDZIALNEGO ZA ZASTOSOWANIE LEKU POZA WSKAZANIAMI REJESTRACYJNYMI Oœwiadczam, ¿e omówi³em/am przedstawione badania z pacjentem/pacjentk¹, u¿ywaj¹c zrozumia³ych, mo¿liwie prostych sformu³owañ oraz udzieli³em/am informacji dotycz¹cych natury i znaczenia terapii lekiem poza wskazaniami rejestracyjnymi oraz mo¿liwych dzia³añ niepo¿¹danych. ...................................................................................... nazwa miêdzynarodowa substancji czynnej (nazwa handlowa leku) Oœwiadczam, ¿e Pan/Pani (imiê i nazwisko – drukowanymi literami) ...................................................................................... nie zosta³/a zakwalifikowany/ana do badania klinicznego sponsorowanego w miejscu udzielania œwiadczeñ w okresie trwania terapii z zastosowaniem w/w produktu leczniczego oraz nie jest mi znany fakt uczestniczenia w/w pacjenta/tki w badaniu klinicznym sponsorowanym z zastosowaniem w/w produktu leczniczego. Imiê i nazwisko (drukowanymi literami) ....................................................................... Podpis ....................................................................... Data z³o¿enia podpisu ....................................................................... cjenta. Uzyskanie œwiadomej zgody pacjenta na u¿ycie leku poza wskazaniami rejestracyjnymi stanowi o legalnoœci dzia³añ lekarza. Elementem niezbêdnym przy udzielaniu zgody przez pacjenta powinno byæ umo¿liwienie zadawania pytañ dotycz¹cych planowanego leczenia i uzyskania zadowalaj¹cych wyjaœnieñ. Wymienionych wymagañ w ¿aden sposób nie mo¿e spe³niæ ci¹gle jeszcze czêsto u¿ywana zgoda na pierwszej stronie historii choroby. W razie roszczeñ chorego prawdopodobnie zostanie ona uznana za niewa¿n¹, a leczenie za przeprowadzone bez jego zgody. ➤ 11 FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 2-3(23-24) 2012 FARMACJA SZPITALNA ➤ Nie warto umieszczaæ sformu³owañ o zrzeczeniu siê wszelkich roszczeñ w zwi¹zku z leczeniem. Nie maj¹ one wartoœci prawnej, a raczej mog¹ byæ postrzegane jako próba wywierania nieuzasadnionego nacisku na osobê znajduj¹c¹ siê w sytuacji uzale¿nienia od lekarza [6]. Jak wykaza³a powy¿sza analiza problem stosowania leku poza wskazaniami rejestracyjnymi dotyczy kwestii klinicznych, etycznych, prawnych i ekonomicznych. Jego znajomoœæ powinna byæ wykorzystywana przez farmaceutów w codziennej praktyce aptecznej. 2. Ustawa z dnia 5 grudnia 1996 r. o zawodach lekarza i lekarza dentysty (tekst jedn. Dz. U. z 2008 Nr 136, poz. 857 ze zm.). 3. Ustawa z dnia 12 maja 2011 r. o refundacji leków, œrodków spo¿ywczych specjalnego przeznaczenia ¿ywieniowego oraz wyrobów medycznych (Dz. U. Nr 122, poz. 696). 4. Ustawa z dnia 6 listopada 2008 r. o prawach pacjenta i Rzeczniku Praw Pacjenta (Dz. U. z 2009 Nr 52, poz. 417 ze zm.). 5. Ustawa z dnia 27 sierpnia 2004 r. o œwiadczeniach zdrowotnych finansowanych ze œrodków publicznych (tekst jedn. Dz. U. z 2008 r. Nr 164, poz. 1027 ze zm.). 6. Rozporz¹dzenie Ministra Zdrowia z dnia 11 maja 1999 r. w sprawie szczegó³owych zasad powo³ywania i finansowania oraz trybu dzia³ania komisji bioetycznych (Dz. U. Nr 47, poz. 480). Adres do korespondencji: dr n. farm. Agnieszka Zimmenrmann Gdañski Uniwersytet Medyczny 80-210 Gdañsk ul. Tuwima 15 Piœmiennictwo: 1. Mase³bas W., Cz³onkowski A.: Stosowanie produktów leczniczych poza wskazaniami rejestracyjnymi. Przewodnik Lekarza, 3, 81-87, 2008. 2. Kondart M. (red.): Prawo farmaceutyczne. Komentarz. ABC Wolters Kluwer business, Warszawa, 2009. 3. Krekora M., Œwierczyñski M., Traple E.: Prawo farmaceutyczne. Zagadnienia regulacyjne i cywilnoprawne. Oficyna a Wolters Kluwer business, Warszawa, 2008. 4. Zimmermann A., Zimmermann R.: Stosowanie leku off-label: aspekt prawny. Farmacja Polska, 64 (3), 108-111, 2008. 5. Nesterowicz M.: Prawo Medyczne, wyd. 8, Dom Organizatora TNOiK, Toruñ 2007. 6. Baron K.: Zgoda pacjenta. Prokuratura i Prawo, 9, 42-57, 2010. Pisma ministra zdrowia i zarz¹dzenia NFZ: • http://www.nfzbydgoszcz.pl/article/swiadczeniodawcy/druki/article.php/id_item_tree/737be0ddc5d 4338a9f9856f9ef7d26a4/id_art/153aa897f318cc557 2ffb9377667f302 – stan na 15.02.2012 • http://prawoimedycyna.pl/pliki/artyku³y/041_2011_ DGL_zal.pdf – stan na 15.02.2012 • http://www.nfz-lublin.pl/recepty/komunikaty_21_ 12_1.html – stan na 15.02.2012 Akty prawne: 1. Ustawa z dnia 6 wrzeœnia 2001 r. Prawo farmaceutyczne (tekst jedn. Dz. U. z 2008 Nr 45, poz. 271 ze zm.). 12 FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 2-3(23-24) 2012 FARMACJA SZPITALNA ROLA FARMACEUTY SZPITALNEGO W OBNI¯ANIU KOSZTÓW LECZENIA dr hab. Wies³awa STO¯KOWSKA Wydzia³ Farmaceutyczny Gdañskiego Uniwersystetu Medycznego e-mail: [email protected] Position of hospital pharmacist in reduction of treatment costs Streszczenie. Nak³ady finansowe przeznaczone na ochronê zdrowia s¹ niewystarczaj¹ce dla ca³kowitego zaspokojenia potrzeb zdrowotnych. Dlatego d¹¿y siê do racjonalnego wykorzystania funduszy i obni¿enia kosztów leczenia. Poprzez zapewnienie prawid³owego stosowania leków, zapobieganie interakcjom, ograniczanie dzia³añ niepo¿¹danych leków, eliminacjê b³êdów i powik³añ farmakoterapeutycznych, wykluczenie podwójnej ordynacji leków i kontrolê zu¿ycia leków i ich kosztów, dzia³alnoœæ apteki szpitalnej przynosi znaczne oszczêdnoœci. Tak¿e wytwarzanie leków onkologicznych, preparatów do ¿ywienia parenteralnego i leków recepturowych przyczynia siê do obni¿enia kosztów. Farmaceuci w sposób odpowiedzialny wspó³pracuj¹ w procesie leczenia w celu zapewnienia bezpiecznej, skutecznej i ekonomicznie uzasadnionej farmakoterapii. S³owa kluczowe: apteka szpitalna, bezpieczeñstwo farmakoterapii, dzia³ania farmaceutów, farmakoterapia, koszty leczenia, ochrona zdrowia, polityka lekowa pañstwa, udzia³ leków w kosztach leczenia. Summary. Finances allocated health care insufficiently cover health needs. Therefore endeavor is required to rationalize funds together with reduction of treatment costs. Considerable saving in treatment costs can be achieved through assurance of proper drug application, prevention of interactions, limitation of adverse drugs reactions, elimination of mistakes and pharmacotherapy complications, exclusion of double drugs prescribe and inspection make use of drugs and one costs. Production of oncological drugs, parenteral nutrition preparations and recipe drugs reduce those costs as well. Pharmacists co-operate in health treatment to ensure safe, efficient and cost-effective pharmacotherapy. Keywords: hospital pharmacy, safety of pharmacotherapy, the pharmaceutical effects, pharmacotherapy, treatment cost, health care, goverment policy on drugs, role of drugs in treatment costs. Wraz z rozwojem cywilizacji rosn¹ potrzeby spo³eczeñstwa. Rosn¹ te¿ wydatki na ochronê zdrowia. Wprowadzanie nowych technologii medycznych a tak¿e nowych leków jest wyrazem postêpu, lecz wi¹¿e siê z wielkimi kosztami leczenia. Obserwowana rosn¹ca zachorowalnoœæ na choroby nowotworowe, AIDS, choroby cywilizacyjne jak równie¿ starzenie siê populacji obci¹¿aj¹ system opieki zdrowotnej. FINANSOWANIE US£UG ZDROWOTNYCH Mo¿liwoœci finansowe w ka¿dym niemal kraju na œwiecie s¹ ograniczone. Niezale¿nie od zamo¿noœci pañstwa systemy zdrowotne nie s¹ w stanie ponosiæ pe³nych kosztów leczenia i refundowaæ wszystkich dostêpnych procedur medycznych oraz leków. Prowadzona polityka zdrowotna jest uzale¿niona od realiów ➤ 13 FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 2-3(23-24) 2012 FARMACJA SZPITALNA ➤ Farmakoterapia stanowi nieod³¹czny element procesu leczenia. Apteka szpitalna zabezpiecza jakoœæ i bezpieczeñstwo leczenia w równym stopniu jak œwiadczenia zdrowotne udzielane przez szpital. Korzyœci ekonomiczne uzyskane przez szpital w wyniku dzia³alnoœci apteki szpitalnej s¹ wymierne. ekonomicznych. Wi¹¿e siê to z ró¿n¹ dostêpnoœci¹ do us³ug medycznych w poszczególnych krajach. Nak³ady finansowe s¹ niewystarczaj¹ce dla ca³kowitego zaspokojenia potrzeb zdrowotnych. Dlatego d¹¿y siê do prawid³owego wykorzystania funduszy oraz ograniczenia wydatków przeznaczonych na opiekê zdrowotn¹. Ró¿ne s¹ sposoby ograniczenia kosztów leczenia. Analiza farmakoekonomiczna, która uwzglêdnia zarówno koszty jak i uzyskane wyniki leczenia, pomaga w dokonaniu wyboru w³aœciwego postêpowania terapeutycznego. Podejmowane w wielu krajach dzia³ania zmierzaj¹ce do zmniejszenia wydatków na ochronê zdrowia najczêœciej dotyczy³y leków. Farmakoterapia bowiem stanowi nieod³¹czny element procesu leczenia, st¹d te¿ wysi³ki polegaj¹ce na zamro¿eniu cen leków, wprowadzeniu cen referencyjnych, pozytywnych i negatywnych list, wycofywaniu leków z list i zmianie statusu leku dostêpnego na receptê na lek OTC, zalecaniu czêstszego stosowania leków generycznych, okreœlaniu dla lekarza bud¿etu na przepisywane leki, zwiêkszaniu udzia³u pacjenta w odp³atnoœci za leki czy te¿ zmniejszeniu mar¿y dla hurtowni farmaceutycznych i aptek [1, 2]. W zakresie farmakoterapii oszczêdnoœci osi¹ga siê równie¿, stosuj¹c zasadê zamiennoœci leków. W naszym kraju jednym ze sposobów ograniczenia wydatków w ochronie zdrowia jest zwiêkszenie udzia³u pacjentów w kosztach farmakoterapii. Wspó³p³acenie polskiego pacjenta za leki ma najwy¿szy wskaŸnik w Europie i znacznie przekracza poziom bezpieczeñstwa (40%), co zdaniem Œwiatowej Organizacji Zdrowia oznacza ograniczenie w dostêpie do leków [3]. Tak wysoki stopieñ wspó³p³acenia pacjentów nie mo¿e odbywaæ siê bez negatywnych skutków zdrowotnych dla spo³eczeñstwa. ROLA LEKÓW W PROCESIE LECZENIA Leki s¹ produktem o du¿ym znaczeniu spo³ecznym. S¹ podstawow¹ czêœci¹ opieki medycznej. Zauwa¿yæ mo¿na wyraŸn¹ tendencjê wzrostow¹ udzia³u leków w ca³kowitych kosztach leczenia. Do niedawna wydatki na leki wynosi³y 11%, a obecnie dochodz¹ do 17% funduszu przeznaczonego na wszyst- kie œwiadczenia zdrowotne. Œwiadczy to nie najlepiej o prowadzonej polityce lekowej. Wobec znacznego udzia³u leków w ca³kowitych wydatkach na opiekê zdrowotn¹ niezbêdna jest obecnoœæ farmaceuty w instytucjach zajmuj¹cych siê gospodark¹ lekami. Wspó³czesne uwarunkowania wymagaj¹, by farmaceuta w sposób odpowiedzialny wspó³uczestniczy³ w procesie farmakoterapii. Takie stanowisko jest oczywiste, je¿eli celem naszych dzia³añ jest dobro chorego i zdrowie naszego spo³eczeñstwa. Leki niew³aœciwie stosowane, a tak¿e dzia³ania niepo¿¹dane leków przynosz¹ choremu powa¿ne szkody i zaburzaj¹ proces leczenia, a niepowodzenia terapeutyczne i incydenty medyczne powoduj¹ wzrost kosztów leczenia [4-6]. Apteka szpitalna, jako placówka wielofunkcyjna, stanowi wa¿ne ogniwo w ochronie zdrowia. Przyczynia siê do optymalizacji farmakoterapii i gwarantuje prawid³owy obrót produktami leczniczymi. Zabezpiecza jakoœæ i bezpieczeñstwo leczenia w równym stopniu jak œwiadczenia zdrowotne udzielane przez szpital. Us³ugi farmaceutyczne wp³yn¹æ mog¹ na uzyskanie optymalnych wyników klinicznych przy obni¿onych kosztach. Jak wykaza³y badania przeprowadzone w niektórych krajach Europy Zachodniej, dziêki dzia³alnoœci aptek szpitalnych obni¿ono koszty leczenia o 30% oraz wyeliminowano b³êdy i pomy³ki przy podawaniu leków na oddzia³ach szpitalnych w podobnym procencie. Jakoœæ ¿ycia pacjentów uleg³a poprawie. Wytwarzanie przez nasze apteki szpitalne leków cytostatycznych w dawkach przeznaczonych dla indywidualnego pacjenta, tak¿e preparatów do ¿ywienia pozajelitowego zarówno w postaci mieszanek w pojemnikach all in one jak i w strzykawkach do pomp infuzyjnych, jest najlepszym przyk³adem racjonalizacji leczenia. Podkreœliæ nale¿y, ¿e poprzez: – zapewnienie prawid³owego stosowania leków, – zapobieganie interakcjom, – ograniczenie dzia³añ niepo¿¹danych, – eliminacjê b³êdów prowadz¹cych do powik³añ i niepowodzeñ terapeutycznych, – monitorowanie efektów zastosowanych leków, 14 FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 2-3(23-24) 2012 FARMACJA SZPITALNA – wykluczenie podwójnej ordynacji leków, – obni¿enie zapasów leków na oddzia³ach, – kontrolê zu¿ycia leków i ich kosztów dzia³alnoœæ apteki szpitalnej przynosi znaczne oszczêdnoœci. Niezaprzeczalny jest tak¿e fakt wp³ywu aptek szpitalnych na obni¿enie wydatków szpitala dziêki dzia³alnoœci technologicznej farmaceutów w zakresie zarówno wytwarzania mieszanin do ¿ywienia pozajelitowego w warunkach aseptycznych oraz przygotowywania leków cytostatycznych w dawkach dziennych jak i sporz¹dzania leków recepturowych. Analiza zadañ apteki szpitalnej okreœlonych przez akty prawne na przyk³adzie apteki Uniwersyteckiego Centrum Klinicznego w województwie pomorskim wykaza³a wymierne korzyœci ekonomiczne uzyskane przez szpital. W tabeli 1 i 2 przedstawiono iloœci wykonanych leków w aptece na przestrzeni kilku lat. Leki zosta³y przygotowane z zachowaniem prawid³owych warunków wytwarzania, np. mieszaniny do ¿ywienia pozajelitowego w komorze z laminarnym nawiewem ja³owego powietrza, w klasie czystoœci A, o sk³adzie dostosowanym do indywidualnego zapotrzebowania pacjenta. Dane zawarte w tabelach wskazuj¹ na wielk¹ iloœæ sporz¹dzonych leków oraz korzyœci ekonomiczne uzyskane przez szpital w wyniku dzia³alnoœci apteki szpitalnej. Dziêki centralnemu przygotowaniu w aptece leków cytostatycznych w pracowni cytostatycznej dla poszczególnych oddzia³ów oraz mieszanin do ¿ywienia pozajelitowego dla ca³ego szpitala wraz z Oddzia³em Neonatologii, uzyskano minimalizacjê kosztów resztek poprodukcyjnych. Wymowne s¹ przyk³ady oszczêdnoœci powsta³ych podczas sporz¹dzania preparatów do ¿ywienia pozajelitowego zarówno dla doros³ych pacjentów jak i dla noworodków. Uwzglêdniaj¹c wycenê NFZ: 4 punkty (tj. 204 z³) za 1 ¿ywienie, mo¿na obliczyæ wielkoœæ ograniczenia wydatków w wybranym przypadkowo 1 dniu oraz w 1 roku. Przyk³ad I uzyskanych oszczêdnoœci w 1 dniu (11.03.2010): • Kwota refundowana z tytu³u wykonanych 15 ¿ywieñ 3060 z³ Tabela 1. Zestawienie wykonanych leków onkologicznych i ¿ywieniowych Tabela 2. Zestawienie leków recepturowych • Ca³kowite koszty poniesione przez aptekê 1523 z³ • Ró¿nicê stanowi: 1537 z³ Tak wiêc koszt wytworzenia w aptece preparatu do ¿ywienia pozajelitowego jest ni¿szy o ok. 50%. Natomiast w roku 2009 apteka wykona³a 3436 mieszanin dla doros³ych pacjentów, czyli uzyskane oszczêdnoœci dziêki dzia³alnoœci apteki wynios³y 352 075 z³. Przyk³ad II uzyskanych oszczêdnoœci w 1 dniu (11.03.2010) przy wykonywaniu ¿ywienia dla Kliniki Neonatologii: • Kwota refundowana z tytu³u wykonanych 10 ¿ywieñ 2 040 z³ • Ca³kowite koszty poniesione przez aptekê 1220 z³ • Ró¿nicê stanowi: 820 z³ W roku 2009 apteka wykona³a 3139 ¿ywienia dla noworodków, czyli uzyskane oszczêdnoœci dziêki dzia³alnoœci apteki wynios³y 257 398 z³. Apteka wykonuje równie¿ wszystkie zlecone przez oddzia³y postacie leków recepturowych ➤ 15 FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 2-3(23-24) 2012 FARMACJA SZPITALNA ➤ Koszty w szpitalu powstaj¹ je¿eli wartoœæ zaordynowanych leków nie przystaje do osi¹ganych rezultatów, je¿eli leki stosowane s¹ nieracjonalnie. Specjalistyczny nadzór farmaceutyczny nad obrotem lekami – gwarancj¹ wysokiej jakoœci i bezpieczeñstwa leczenia. Tabela 3. Ocena porównawcza kosztów leków recepturowych (tabela 2). W tabeli 3. zestawiono koszt leku wykonanego w aptece szpitalnej z kosztem zakupu leku gotowego. Dla zobrazowania uzyskanych oszczêdnoœci podano równie¿ iloœci sporz¹dzonych leków w aptece w ci¹gu 1 miesi¹ca. Lek recepturowy przygotowany przez aptekê jest zawsze tañszy w porównaniu z dostêpnymi w sprzeda¿y lekami gotowymi, co potwierdzaj¹ wartoœci zawarte w tabeli 3. Dzia³ania apteki szpitalnej zmierzaj¹ce do obni¿enia kosztów zapewniaj¹ jednoczeœnie wysok¹ jakoœæ wytwarzanych leków i bezpieczny obrót produktami leczniczymi. ¯adna apteka nie tworzy kosztów. Koszty powstaj¹, je¿eli wartoœæ zaordynowanych leków nie jest adekwatna do osi¹ganych rezultatów, je¿eli leki stosowane s¹ nieracjonalnie. Obrót lekami nie mo¿e odbywaæ siê poza aptekami, bez specjalistycznego nadzoru farmaceutów. Pojawiaj¹ce siê niekiedy pomys³y likwidacji apteki szpitalnej w celu rzekomego obni¿enia kosztów w³asnych placówki stanowiæ mog¹ zagro¿enie dla procesu leczenia i nie maj¹ nic wspólnego z postêpem. W przeci¹gu ostatnich trzech lat doprowadzono do zlikwidowania oko³o 45 aptek szpitalnych, co wbrew oczekiwaniom nie poprawi³o sytuacji finansowej szpitali. Ustawa Prawo farmaceutyczne [7] wyró¿ni³a apteki szpitalne i okreœli³a ich rolê oraz zakres dzia³alnoœci. Obok zadañ podstawowych wyznaczy³a im funkcje zwi¹zane z badaniami klinicznymi prowadzonymi w szpitalu, monitorowaniem dzia³añ niepo¿¹danych leków, a tak¿e z racjonalizacj¹ farmakoterapii. Nie ma wiêc podstaw prawnych do likwidowania aptek szpitalnych. Du¿e znaczenie posiada równie¿ aspekt ekonomiczny wyra¿aj¹cy siê wp³ywem apteki na obni¿enie kosztów leczenia. Wspó³czesny farmaceuta jest aktywnym uczestnikiem opieki zdrowotnej, czynnie wspó³pracuj¹cym w procesie leczenia w celu zapewnienia bezpiecznej, skutecznej i ekonomicznie uzasadnionej farmakoterapii opartej o prowadzon¹ w aptece analizê farmakoekonomiczn¹. Jego rolê w ochronie zdrowia okreœlaj¹ standardy europejskie [8, 9]. Adres do korespondencji: dr hab. Wies³awa Sto¿kowska 80-251 Gdañsk ul. Batorego 37/30 tel. 58 341-87-50 Piœmiennictwo: 1. Orlewska E.: Podstawy Farmakoekonomiki. Oficyna Wyd., Unimed, Jaworzno 1999. 2. Freund D.A., Dittus R.S.: Principless of pharmacoeconomic analysis of drug therapy. Pharmacoeconomics, 1992; 1: 20-31. 3. Bogus³awski S.: Poziom wspólp³acenia. Regionalne zró¿nicowanie wydatków na leki. Przyczyny i skutki. Mened¿er Zdrowia, 2006; 6: 54-56. 4. Manasse H.R.: Medication use in an imperfect world: drug misadventuring as an issue of public policy. Am. J. Hosp. Pharm., 1989; 46: 1142-52. 5. Ernst F.R., Grizzle A.J.: Drug-related morbidity and mortality: updating the cost-of-illness model. J. Am. Pharm. Assoc., 2001; 41: 192-199. 6. Kanse L., Van der Schaaf T.W., Vrijland N.D., Van Mierlo H.: Errol recovery in a hospital pharmacy. Ergonomics, 2006; 49: 503-516. 7. Ustawa Prawo farmaceutyczne z 6 wrzeœnia 2001 r. (Dz. U. 2008 nr 45 poz. 271 z póŸn. zm.). 8. Rezolucja Rady Europy ResAP (2001) 2 dotycz¹ca roli aptekarza w zakresie bezpieczeñstwa zdrowia, Biuletyn NIA, 2003; nr 1, 43-46. 9. Stanowisko Miêdzynarodowej Federacji Farmaceutycznej (FIP) dotycz¹ce przysz³oœci aptek szpitalnych. (Bazylea 2008), Farmacja Szpitalna, 2009. 16 FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 2-3(23-24) 2012 Wykaz dostêpnych publikacji ksi¹¿kowych Wydawnictwa Farmapress przydatnych w ci¹g³ym szkoleniu farmaceutów (zgodnym z Rozporz¹dzeniem Ministra Zdrowia w sprawie ci¹g³ych szkoleñ farmaceutów Dz. U. z 2007 r. nr 59, poz. 403) dr n. farm. Jerzy £azowski „Podstawy opieki farmaceutycznej w teorii i praktyce aptecznej” Wydawnictwo Farmapress® Warszawa 2005, s. 220, cena 89,25 z³ (w tym VAT 5%), po rabacie 47,25 z³ (w tym VAT 5%) dr hab. n. med. Marcin Czech „Farmakoekonomika w opiece farmaceutycznej” Wydawnictwo Farmapress® Warszawa 2008, s. 248, cena 68,25 z³ (w tym VAT 5%), po rabacie 36,75 z³ (w tym VAT 5%) mgr farm. Ewa Zygad³o „Komunikacja w pracy aptekarza. Wybrane aspekty teoretyczne i praktyczne” Wydawnictwo Farmapress® Warszawa 2010, wyd. II, s. 124, cena 31,50 z³ (w tym VAT 5%), po rabacie 23,10 z³ (w tym VAT 5%) dr n. farm., mgr prawa Agnieszka Zimmermann, aptekarz praktyk „Apteka jako oœrodek œwiadcz¹cy opiekê farmaceutyczn¹” Wydawnictwo Farmapress® Warszawa 2010, s. 224, cena 89,25 z³ (w tym VAT 5%), po rabacie 47,25 z³ (w tym VAT 5%) dr n. farm. Pawe³ Bodera, prof. dr hab. n. farm. Barbara Filipek, dr n. farm. Marek Jêdrzejczak, dr hab. n. med. Jan Ruxer, dr n. farm. Jacek Sapa, prof. dr hab. med. Barbara Zahorska-Markiewicz „Profilaktyka oraz leczenie nadwagi i oty³oœci” Wydawnictwo Farmapress® Warszawa 2010, s. 168, cena 78,25 z³ (w tym VAT 5%), po rabacie 47,25 z³ (w tym VAT 5%) dr n. med Mariusz Jasik „Opieka diabetologiczna. Wybrane zagadnienia diabetologii klinicznej dla aptekarzy” Wydawnictwo Farmapress® Warszawa 2005, s. 360, cena 89,25 z³ (w tym VAT 5%), po rabacie 47,25 z³ (w tym VAT 5%) prof. dr hab. Jerzy Brandys, dr n. med. Mariusz Jasik, prof. dr hab. S³awomir Lipski, dr n. farm. Jerzy £azowski, dr n. farm. Agnieszka Skowron „Opieka farmaceutyczna w nadciœnieniu têtniczym. Wybrane zagadnienia dla aptekarzy” Wydawnictwo Farmapress® Warszawa 2006, s. 272, cena 89,25 z³ (w tym VAT 5%), po rabacie 47,25 z³ (w tym VAT 5%) dr n. farm. Sebastian Polak, dr n. farm. Agnieszka Skowron, mgr farm. Wioletta Turska, mgr farm. Barbara Wiœniowska „Prowadzenie opieki farmaceutycznej i rozwi¹zywanie problemów lekowych na wybranych przyk³adach” Wydawnictwo Farmapress® Warszawa 2010, s. 168, cena 89,25 z³ (w tym VAT 5%), po rabacie 47,25 z³ (w tym VAT 5%) dr n. med. Stanis³aw R. Burzyñski „Geny ¿ycia” Wydawnictwo Farmapress® Warszawa 2008, s. 116, cena 68,25 z³ (w tym VAT 5%), po rabacie 36,75 z³ (w tym VAT 5%) mgr farm. Jolanta Suchocka-Strysko, Christopher A. Strysko „Angielski w praktyce aptecznej. Dialogi przy pierwszym stole” Wydawnictwo Farmapress® Warszawa 2011, s. 180, cena 89,25 z³ (w tym VAT 5%), po rabacie 47,25 z³ (w tym VAT 5%) Rabaty udzielane s¹ prenumeratorom „Czasopisma Aptekarskiego”. Op³aty za pakowanie i koszt przesy³ki ponosi Wydawca. Kwartalnik Naukowo-Zawodowy Rok za³o¿enia 2000 PATRONAT Polskie Towarzystwo Lekarskie Litewskie Towarzystwo Farmaceutyczne Farmacja Kliniczna W POLSCE I NA ŒWIECIE Punktacja Ministerstwa Nauki i Szkolnictwa Wy¿szego 6 punktów naukowych CLINICAL PHARMACY IN POLAND AND IN THE WORLD NOWE DOUSTNE ANTYKOAGULANTY lek. med. Magdalena POTERA£A1, dr hab. n. med. Andrzej TOMASZEWSKI2 prof. dr hab. n. med. Andrzej WYSOKIÑSKI2 1 Oddzia³ Kardiologii, Wojewódzki Szpital Specjalistyczny w Radomiu, 2 Klinika Kardiologii Uniwersytetu Medycznego w Lublinie e-mail: [email protected] New oral antycoagulants Streszczenie. Od ponad 60 lat niezmiennie pierwszoplanow¹ rolê w zapobieganiu i leczeniu chorób zakrzepowo-zatorowych odgrywaj¹ doustne antykoagulanty – pochodne kumaryny. Pomimo trudnoœci w monitorowaniu dawki terapeutycznej, licznych interakcji, w które wchodz¹ z innymi lekami, opóŸnionego czas dzia³ania nie ma dotychczas alternatywy dla takiej terapii. Badania przeprowadzone w ostatnich latach nad nowymi antykoagulantami budz¹ nadziejê, ¿e niebawem leczenie przeciwkrzepliwe bêdzie nie tylko skuteczne i bezpiecznie, ale równie¿ pozbawione koniecznoœci monitorowania efektu antykoagulacyjnego. Poni¿sza praca prezentuje poddane ocenie w licznych randomizowanych badaniach nowe doustne antykoagulanty, jak: dabigatran, rivaroxaban, apixaban i edoksaban. S³owa kluczowe: apixaban, dabigatran, doustne antykoagulanty, edoksaban, rivaroxaban. Summary. For over 60 years oral antycoagulants – coumarin derivatives, have invariably played the leading role in preventing and treating thromboembolic diseases. Despite the difficulties in monitoring the therapeutic dose, numerous interactions with other medicines, their effects being delayed, there has not been other alternatives to this therapy so far. The latest research on new antycoagulants raises hopes that anticoagulant therapy will soon be effective as well as safe. What’s more, there won’t be the necessity to monitor the antycoagulant effect. This piece of work presents new oral antycoagulants, such as: dabigatran, rivaroxaban, apixaban and edoksaban, analysed in several randomized studies. Keywords: apixaban, dabigatran, oral antycoagulants, rivaroxaban, edoksaban,venous thromboembolism. Leki przeciwkrzepliwe s¹ podstaw¹ leczenia i zapobiegania chorobom zakrzepowo-zatorowym. Doœwiadczenia kliniczne z wykorzystaniem doustnych antykoagulantów – antagonistów witaminy K siêgaj¹ lat 40. ubieg³e- go stulecia. Do tej pory s¹ one podstawowym narzêdziem terapii przeciwkrzepliwej. W Polsce nie ma wiarygodnych danych dotycz¹cych czêstoœci wystêpowania ¿ylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (¯ChZZ). Na podstawie FARMACJA KLINICZNA danych europejskich i amerykañskich ocenia siê, ¿e w Polsce ka¿dego roku na zakrzepicê ¿y³ g³êbokich zapada 56 000 osób, a na jawn¹ klinicznie zatorowoœæ p³ucn¹ 35 000 osób [1, 2]. Nierozpoznana ¿ylna choroba zakrzepowo-zatorowa obarczona jest 23-34% œmiertelnoœci¹. Skuteczne leczenie przeciwkrzepliwe mo¿e j¹ zmniejszyæ do 8 %. Migotanie przedsionków dotyczy oko³o 1% populacji ca³kowitej, a w grupie osób powy¿ej 80. roku ¿ycia oko³o 10%. U chorych z migotaniem przedsionków ryzyko udaru wzrasta piêciokrotnie. Wszystkie te grupy chorych wymagaj¹ czêsto skutecznej, d³ugotrwa³ej terapii przeciwkrzepliwej. Stosuj¹c pochodne kumaryny, nale¿y œciœle monitorowaæ efekt terapeutyczny, oznaczaj¹c wskaŸnik INR (miêdzynarodowy wspó³czynnik znormalizowany – ang. International Normalized Ratio) – wystandaryzowany wspó³czynnik czasu protrombinowego, który pozwala porównywaæ wyniki niezale¿nie od u¿ytych odczynników. Oblicza siê go ze wzoru: INR = (PTbadany/PTkontrolny)ISI; PT – czas protrombinowy, ISI – miêdzynarodowy wskaŸnik czu³oœci badanej tromboplastyny. U osób zdrowych nieleczonych prawid³owy INR wynosi 0,8-1,2. Efekt terapeutyczny osi¹gany jest przy wartoœci INR w granicach 2,0-3,5. Wy¿sze wartoœci INR wi¹¿¹ siê z podwy¿szonym ryzykiem krwawieñ. Ostatnie badania nowych doustnych antykoagulantów stanowi¹ istotny prze³om i daj¹ nadziejê na nowe, skuteczne i bezpieczne metody terapii przeciwzakrzepowej. Wyniki badania ENDORSE, w którym oceniano ryzyko i profilaktykê choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów przyjmowanych na oddzia³y chirurgiczne i internistyczne w wielu krajach na ca³ym œwiecie (tak¿e w Polsce) ujawni³y zbyt rzadkie stosowanie profilaktyki przeciwzakrzepowej. Pomimo uzgodnionych zaleceñ profilaktykê w Polsce stosowano jedynie u 66% obci¹¿onych wysokim ryzykiem ¯ChZZ poddawanych du¿ym operacjom i u 35% zagro¿onych ¯ChZZ z powodu ostrej choroby internistycznej [3]. Wynikaæ to mo¿e z faktu braku leków o przewidywalnej farmakokinetyce i farmakodynamice, niedostatecznej oceny ryzyka i obawy przed ryzykiem krwawienia. Du¿¹ barier¹, zw³asz- cza u osób starszych, jest trudnoœæ w monitorowaniu skutecznoœci terapii za pomoc¹ INR – st¹d poszukiwania nowych leków, ich ocena w randomizowanych badaniach Pierwszym nowym antykoagulantem ocenianym klinicznie by³ inhibitor trombiny, ksymelagatran. Badania wykaza³y jego skutecznoœæ w prewencji ¯ChZZ u pacjentów poddanych operacjom ortopedycznym, w krótkoterminowym leczeniu ¯ChZZ oraz w prewencji udaru mózgu u pacjentów z migotaniem przedsionków. Z uwagi na hepatotoksycznoœæ badania nad lekiem przerwano. Stanowi³y one jednak podstawy wiedzy o doustnych lekach przeciwkrzepliwych, które mog¹ byæ stosowane bezpiecznie, bez koniecznoœci monitorowania krzepliwoœci krwi. Dabigatran (eteksylan dabigatranu; dabigatran etexilate) jest bezpoœrednim inhibitorem trombiny. Hamuje woln¹ trombinê, trombinê zwi¹zan¹ z w³óknikiem oraz agregacjê p³ytek indukowan¹ trombin¹. Jest prolekiem, który po podaniu doustnym zostaje przekszta³cony do czynnego metabolitu dabigatranu. Biodostêpnoœæ leku wynosi niewiele ponad 7%. Szczyt stê¿enia w osoczu wystêpuje po 1,5 godz. po podaniu doustnym, a okres pó³trwania 14-17 godzin. Eliminowany jest w 80% przez nerki. W zwi¹zku z tym przeciwwskazany jest u osób z niewydolnoœci¹ nerek. Niekorzystne interakcje lekowe ograniczaj¹ jego stosowanie u pacjentów przyjmuj¹cych jednoczeœnie chinidynê i blokery kana³u wapniowego, amiodaron zwiêksza stê¿enie dabigatranu o 60%, co wymaga redukcji dawki leku [4]. Nie posiada swoistego antidotum. Z uwagi na niski stopieñ wi¹zania z bia³kami osocza hemodializa ma szansê usun¹æ 60% leku w czasie 2-3 godzin [5]. Na podstawie wyników badañ RE-MODEL, RE-NOVATE i REMOBILIZE potwierdzaj¹cych porównywaln¹ skutecznoœæ profilaktyki ¯ChZZ w grupie pacjentów poddawanych alloplastyce stawu kolanowego lub biodrowego przyjmuj¹cych dabigatran i enoksaparynê, od 2008 r. lek zosta³ zarejestrowany w Unii Europejskiej w profilaktyce ¯ChZZ u pacjentów poddawanych tym zabiegom [6, 7, 8]. Prze³omem, który przyczyni³ siê do rozszerzenia wskazañ do stosowania leku w profilaktyce udaru u pacjentów z migotaniem przedsionków, by³o og³oszenie wyników badania Migotanie przedsionków dotyczy oko³o 1% populacji ca³kowitej, a w grupie osób powy¿ej 80. roku ¿ycia oko³o 10%. U chorych z migotaniem przedsionków ryzyko udaru wzrasta piêciokrotnie. Wszystkie te grupy chorych wymagaj¹ czêsto skutecznej, d³ugotrwa³ej terapii przeciwkrzepliwej. Ostatnie badania nowych doustnych antykoagulantów stanowi¹ istotny prze³om i daj¹ nadziejê na nowe, skuteczne i bezpieczne metody terapii przeciwzakrzepowej. ➤ 19 FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 2-3(23-24) 2012 FARMACJA KLINICZNA ➤ RE-LY [9]. W³¹czono do niego ponad 18 000 chorych z migotaniem przedsionków, obci¹¿onych zwiêkszonym ryzykiem udaru i przydzielono do jednej z 3 grup: przyjmuj¹cej dabigatran w dawce 150 mg 2 x dziennie, 110 mg 2 x dziennie lub warfarynê w dawce dostosowywanej (INR 2-3). Obserwacja trwa³a 2 lata. G³ówne punkty koñcowe to udar mózgu lub zator obwodowy, natomiast dotycz¹ce bezpieczeñstwa to powa¿ne krwawienie. Okaza³o siê, ¿e obie dawki dabigatranu by³y nie mniej skuteczne od warfaryny, a dawka 150 mg 2 x dziennie bardziej skuteczna. Ryzyko powa¿nego krwawienia by³o mniejsze u chorych przyjmuj¹cych dabigatran w dawce mniejszej, a u otrzymuj¹cych dabigatran w dawce 2 x 150 mg porównywalne jak w grupie warfaryny. Stwierdzono tak¿e wiêksze ryzyko zawa³u serca w grupie dabigatranu (0,2% na rok), czêœciej wystêpowa³a dyspepsja. Inne badanie porównuj¹ce skutecznoœæ i bezpieczeñstwo dabigatranu i warfaryny d³ugotrwale leczonych z powodu ostrego epizodu ¯ChZZ to badanie RE-COVER [10]. Potwierdzi³o ono w obserwacji 6-miesiêcznej skutecznoœæ dabigatranu w dawce 150 mg 2 x dziennie porównywalne z warfaryn¹, nie obserwowano wzrostu ryzyka zawa³u serca w grupie leczonej dabigatranem. Oba badania pokazuj¹, ¿e terapia dabigatranem wi¹za³a siê z mniejszym ryzykiem powa¿nych krwawieñ. Od 4.08.2011 r. wskazania rozszerzono i lek dopuszczono do stosowania w profilaktyce udaru mózgu oraz zatoru systemowego u doros³ych z niezastawkowym migotaniem przedsionków i obarczonych jednym lub wieloma czynnikami ryzyka udaru. Zalecana dawka to 150 mg 2 x na dobê, natomiast u osób powy¿ej 60 r.¿. chorych z podwy¿szonym ryzykiem krwawienia lub przyjmuj¹cych jednoczeœnie bloker kana³u wapniowego 110 mg 2 x na dobê. Rywaroxaban (rivaroxaban) to bezpoœredni wybiórczy inhibitor czynnika Xa, pochodna okazolidonu. Aktywny czynnik X powoduje przemianê protrombiny w trombinê, która przekszta³ca fibrynogen do fibryny (podstawowego sk³adnika skrzeplin). Zahamowanie czynnika Xa hamuje wiêc kaskadê krzepniêcia. Lek wch³ania siê szybko z przewodu pokarmowego, osi¹gaj¹c szczyt stê¿enia w osoczu po oko³o 2-4 godzinach. Silnie wi¹¿e siê z bia³kami osocza (92-95%), g³ównie z albuminami. Okres po³owicznego pó³trwania leku wynosi 4-9 godzin. Biodostêpnoœæ wynosi ponad 80%. 2/3 dawki leku jest metabolizowane przez enzymy w¹trobowe i wydalane w równej czêœci z ¿ó³ci¹ i moczem, pozosta³a 1/3 eliminowana jest przez nerki w postaci niezmienionej. W sumie oko³o 66% dawki rywaroxabanu eliminuj¹ nerki. Ostro¿noœæ nale¿y zachowaæ przy stosowaniu leku u osób z klirensem kreatyniny poni¿ej 30 ml/min. £agodna niewydolnoœæ nerek nie wymaga redukcji dawki leku [11, 12]. Z uwagi na silne interakcje nie zaleca siê stosowania leku jednoczeœnie z lekami przeciwgrzybicznymi z grupy pochodnych azolowych (np. ketokonazol) oraz inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawir). Ostro¿nie nale¿y stosowaæ przy jednoczesnej terapii rifampicyn¹, fenytoin¹, fenobarbitalem, karbamazepin¹. Brak jest skutecznego antidotum. Krwawienie spowodowane lekiem mo¿na leczyæ aktywnym czynnikiem X, œwie¿o mro¿onym osoczem lub aktywnym czynnikiem VII. Silne wi¹zanie z bia³kami osocza powoduje, ¿e hemodializa nie jest skuteczn¹ metod¹ eliminacji leku. Skutecznoœæ leku w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowoœci obwodowej u osób z migotaniem przedsionków (które przeby³y udar lub TIA,albo maj¹ wysokie ryzyko wyst¹pienia udaru) w porównaniu z warfaryn¹ oceniono w badaniu ROCKET-AF, do którego w³¹czono 14 264 pacjentów przydzielonych do grupy leczonej rywaroxabanem w dawce 20 mg dziennie i do grupy leczonej warfaryn¹ w dawce dostosowywanej (INR 2-3) [13]. Pacjenci z klirensem kreatyniny 49-30 ml/min otrzymywali zredukowan¹ dawkê rywaroxabanu 15 mg/dobê. Czas obserwacji wynosi³ 19 miesiêcy. Badanie wykaza³o porównywaln¹ skutecznoœæ w zapobieganiu pierwszorzêdowym punktom koñcowym oraz porównywalny profil bezpieczeñstwa w obu grupach. Zaobserwowano równie¿, ¿e w grupie leczonej rywaroxabanem rzadziej wystêpowa³y krwawienia prowadz¹ce do zgonu. W badaniu RECORD oceniano bezpieczeñstwo stosowania rywaroxabanu u pacjentów po alloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego w porównaniu ze stosowan¹ dotychczas enoxaparyn¹ u pacjentów z migo- 20 FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 2-3(23-24) 2012 FARMACJA KLINICZNA taniem przedsionków w profilaktyce udarów [14, 15, 16]. Rywaroxaban okaza³ siê statystycznie bardziej skuteczny ni¿ enoksaparyna w prewencji ¯ChZZ, przy porównywalnym profilu bezpieczeñstwa. Lek zosta³ zarejestrowany przez EMEA (European Medicines Agency, czyli Europejsk¹ Agencjê Leków) w Unii Europejskiej do stosowania w profilaktyce przeciwzakrzepowej chorych poddawanych alloplastyce stawów biodrowych i kolanowych. Leczenie powinno zostaæ rozpoczête 10 godzin po operacji. Zalecana dawka to 1 tabl /dobê stosowana przez 5 tygodni po operacji stawu biodrowego, przez 2 tygodnie po operacji stawu kolanowego. Wyniki badania EINSTEIN potwierdzaj¹ porównywaln¹ z enoksaparyn¹ skutecznoœæ rivaroxabanu w przed³u¿onej profilaktyce u pacjentów z ¯ChZZ, przy nieco mniejszym ryzyku powa¿nych krwawieñ, co przemawia na korzyœæ rivaroxabanu [17]. Apixaban jest bezpoœrednim, wybiórczym inhibitorem czynnika Xa. Hamuje przejœcie czynnika Xa wolnego i zwi¹zanego ze skrzepem, kofaktorem Va i fosfolipidami powierzchniowymi w kompleks protrombinazy. Po podaniu doustnym posiada 50% biodostêpnoœæ i osi¹ga szczyt dzia³ania w ci¹gu 3-4 godzin. Po³owiczny czas pó³trwania leku wynosi 10-14 godzin. Jest eliminowany g³ównie z ka³em, w 25% przez nerki [18]. Posiada podobne interakcje lekowe jak rivaroxaban. Nie posiada swoistego antidotum. Pierwsze potwierdzone doniesienia o korzystnym dzia³aniu apixabanu przyniosly wyniki badania AVERROES, do którego w³¹czono 5599 pacjentów posiadaj¹cych podwy¿szone ryzyko udaru mózgu z powodu migotania przedsionków. Porównywano grupê pacjentów przyjmuj¹cych apixaban z grup¹ leczonych kwasem acetylosalicylowym w dawce 81-321 mg/dobê. Z powodu korzyœci obserwowanych w grupie przyjmuj¹cej apixaban badanie przerwano wczeœniej. Redukowa³ on o 55% ryzyko udaru lub zakrzepicy ogólnoustrojowej w obserwacji jednorocznej. Nie obserwowano istotnych ró¿nic dotycz¹cych ryzyka krwawieñ w obu grupach [19]. W badaniu ARISTOTLE porównano apixaban z warfaryn¹ u pacjentów z migotaniem przedsionków. Badanie objê³o 18 201 pacjentów z migotaniem przedsionków i przynaj- mniej 1 dodatkowym czynnikiem ryzyka udaru mózgu. Pierwszorzêdowymi punktami koñcowymi by³ udar niedokrwienny lub krwotoczny oraz zator obwodowy. Apixaban podawano w dawce 5 mg 2 x dziennie, natomiast warfarynê wg wskaŸnika INR. W obserwacji 21-miesiêcznej u pacjentów z migotaniem przedsionków apixaban okaza³ siê skuteczniejszy od warfaryny w prewencji udaru lub zatoru obwodowego (redukcja ryzyka o 21%), powodowa³ mniej krwawieñ (redukcja o 31%), a w rezultacie zmniejszy³ œmiertelnoœæ w tej grupie chorych o 11% [20]. Korzyœci ze stosowania apixabanu w leczeniu ostrych zespo³ów wieñcowych poddano ocenie w badaniu APPRAISE-2, w którym apixaban do³¹czono do podwójnej terapii przeciwp³ytkowej. Badanie przerwano z powodu znacznego ryzyka krwawieñ w grupie apixabanu, bez istotnego wp³ywu na czêstoœæ incydentów niedokrwiennych [21]. Badania ADVANCE-2 i ADVANCE-3 ocenia³y skutecznoœæ apixabanu w profilaktyce przeciwzakrzepowej u pacjentów, u których wykonano alloplastykê stawu kolanowego lub biodrowego. G³ówne punkty koñcowe badania to objawowa lub bezobjawowa zakrzepica ¿y³ g³êbokich, zatorowoœæ p³ucna nie powoduj¹ca zgonu oraz zgon z jakiejkolwiek przyczyny w czasie trwania obserwacji. Apixaban odznacza³ siê wy¿sz¹ skutecznoœci¹, bez podwy¿szenia ryzyka krwawienia, ni¿ enoksaparyna w prewencji ¯ChZZ. Zgodnie z rejestracj¹ w krajach Unii Europejskiej apixaban podawany jest 2 x na dobê w dawce 2,5 mg. Czas stosowania leku po planowej alloplastyce stawu biodrowego wynosi 32-38 dni, po aloplastyce stawu kolanowego 10-14 dni [22]. Edoksaban to bezpoœredni inhibitor czynnika Xa. Biodostêpnoœæ po podaniu doustnym wynosi oko³o 50%. Szczytowe stê¿enie w osoczu osi¹ga po 1-2 godzinach od przyjêcia. Okres pó³trwania wynosi 9-11 godzin. Wydalany jest g³ównie z ka³em, w 35% z moczem. Lek poddany zosta³ ocenie pod wzglêdem skutecznoœci i bezpieczeñstwa u chorych z migotaniem przedsionków i umiarkowanym ryzykiem wyst¹pienia udaru w badaniu ENGAGE AF TIMI 48 [23]. Badanie obejmuje populacjê 20 500 osób. Wyniki badania powinny byæ znane w najbli¿szych miesi¹cach. Prowadzone s¹ tak¿e badania nad zastosowaniem ➤ 21 FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 2-3(23-24) 2012 FARMACJA KLINICZNA ➤ leku w profilaktyce zakrzepowej u chorych poddanych alloplastyce stawu biodrowego. Prezentowane leki wyznaczaj¹ kierunki dalszych poszukiwañ. Choæ pozostaje jeszcze wiele pytañ bez odpowiedzi, to dotychczasowe wyniki i obserwacje kliniczne napawaj¹ optymizmem. W badaniu RE-LY i ROCKET AF obserwowano tendencjê do redukcji œmiertelnoœci w grupie nowych antykoagulantów, natomiast w badaniu ARISTOTLE apixaban istotnie redukowa³ œmiertelnoœæ ca³kowit¹. W porównaniu z warfaryn¹ leki te zmniejszaj¹ ryzyko udarów krwotocznych. Wydaje siê, ¿e nowe doustne antykoagulanty wejd¹ do receptariusza. Zarówno dla lekarza jak i dla pacjenta bêd¹ skuteczn¹, bezpieczn¹ i wygodn¹ broni¹ w walce z chorobami zakrzepowo-zatorowymi. 9. 10. 11. 12. 13. 14. Adres do korespondencji prof. dr hab. n. med. Andrzej Wysokiñski Katedra i Klinika Kardiologii Uniwersytet Medyczny w Lublinie 20-954 Lublin, ul. Jaczewskiego 8 tel. 81 724 41 51 15. 16. Piœmiennictwo: 1. Cohen A.T., Agnelli G., Anderson F.A. i wsp.: Venous thromboembolism (VTE) in Europe: the number of VTE events and associated morbidity and mortality. Thromb. Haemost. 2007, 98, 756-764. 2. Heit J.A., Cohen A.T., Anderson F.A. Jr, on behalf of the VTE Impact Assessment Group: Estimated annual number of incident and recurrent, non-fatal and fatal venous thromboembolism (VTE) events in the US. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2005, 106: abstr. 910. 3. Cohen A.T. i wsp.: ENDORSE Investigators: Venous thromboembolism risk in prophylaxis in acute hospital care setting (ENDORSE study): a multinational cross-sectional study. Lancet. 2008, 371, 387-394. 4. Blech S., Ebner T. i wsp.: The metabolism and disposition of the oral direct thrombin inhibitor dabigatran, in humans. Drug Metab. Disp. 2008,36(2),386-399. 5. Dabigatran: Drug information. Available et www.update.com. Accessed on Apr 29,2011. 6. Eriksson B.I. i wsp.: RE-MODEL Study Group. Oral dabigatran etexilate vs.subcutaneous enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: the RE-MODEL randomized trial. J. Thromb. Haemost. 2007, 5, 2178-2185. 7. Eriksson B. i wsp.: RE-NOVATE Study Group.Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement, a randomised, double –blind, non-inferiority trial. Lancet. 2007, 370, 949-956. 8. The Oral Thrombin Inhibitor Dabigatran Etexilate vs The North American Enoxaparin Regimen for the Pre- 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. vention of Venous Thromboembolism after Knee Arthroplasty Surgery. J Arthroplasty.2008. Connolly S.J., Ezekowitz M.D., Yusuf S. i wsp.: RE-LY Steering Committee and Ivestigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N. Engl. J. Med. 2009, 361, 1139-1151. Schulman S., Keraon C., Kakkar A.K. i wsp.: RE-COVER Study Group. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute thromboembolism. N. Engl. J. Med. 2009, 361, 2342-2352. Haas S.: New anticoagulants-towards the development of an „ideal” anticoagulant. Vasa 2009, 38, 13-29. Kubitza D. i wsp.: Safety, pharmacodynamcs, and pharmacokinetics of BAY 59-7939-an oral,direct Factor Xa inhibitor after multiple dosing in healthy male subjects. Eur. J. Clin. Pharmacol. 2005, 61(12), 873-880. ROCKET A.F. Study Investigators. Rivaroxaban-once daily, oral direct Xa inhibition compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation, rationale and design ofthe ROCKET AF Study. Am. Heart J. 2010, 159, 340-347. Eriksson B.I., Borris L.C., Fridman R.J. i wsp.: RECORD1 Study Group. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty. N. Engl. J. Med. 2008, 358, 2765-2775. Kakkar A.K. i wsp.: RECORD2 Investigators. Extended duration rivaroxaban versus short-term enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total hip arthroplasty: a double-blind, randomised controlled trial. Lancet. 2008, 372, 31-39. Turpie A.G., Lassen M.R., Davidson B.L. i wsp.: RECORD4 Investigators. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty (RECORD4); a randomised trial. Lancet.2009, 373, 1673-1680. The EINSTEIN investigators. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl. J. 2010, DOI;10.1056/NEJMoa 1007903. Raghavan N., Frost C.E., Yu Z., i wsp.: Apixaban metabolism and pharmacokinetics after oral administration to humans. Drug Metab. Disp. 2009, 37(1), 74-81. Connolly S.J., Eikelboon J., Joyner C., i wsp.: Apixaban in patient with atrial fibrillation. N. Engl. J. Med. 2011, DOI:10.1056/MEJM oa 1007432. Granger C.B., Alexander J.H., Mc Murray J.J. i wsp.: Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N. Engl. J. Med. 2011, 365, 981-992/ Sept.15,2011. Alexander J.H. i wsp.: Apixaban, an oral,direct, selective factor Xa inhibitor, in combination with antiplatelet therapy after acute coronary syndrome (APPRAISE) trial. Circulation. 2009, 119, 2877-2885. Lassen M.R., Gallus A., Borris L.C. i wsp.: Apixaban vs enoxaparin for thromboprophylaxis after hip replacement. N Engl. J. Med. 2010, 363, 2487-2498. Ruff C.T. i wsp.: Evaluation of the novel factor Xa inhibitor edoxaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation: design and rationale for Effective aNticoaGulation with factor xA next Generation in Atrial Fibrillation Thrombolysis in Myocardial Infarction study 48 (ENGAGE AF-TIMI 48). Am. Heart J. 2010, 160, 635-641. 22 FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 2-3(23-24) 2012 FARMACJA KLINICZNA NIEDOKRWISTOŒÆ I PRZEWLEK£A NIEWYDOLNOŒÆ SERCA – ZNACZENIE LEKÓW STYMULUJ¥CYCH ERYTROPOEZÊ dr n. med. Micha³ K. TROJNAR, prof. dr hab. n. med. Andrzej WYSOKIÑSKI Katedra i Klinika Kardiologii, Uniwersytet Medyczny w Lublinie e-mail: [email protected] Anaemia and chronic heart failure – the use of erythropoesis stimulating agents Streszczenie. Niedokrwistoœæ czêsto wspó³istnieje z przewlek³¹ niewydolnoœci¹ serca (PNS). Anemia pogarsza przebieg PNS, zwiêksza chorobowoœæ i œmiertelnoœæ. Patogeneza niedokrwistoœci w PNS jest z³o¿ona, st¹d ró¿ne proponowane sposoby jej leczenia. W ostatnich latach roœnie zainteresowanie lekami stymuluj¹cymi erytropoezê w leczeniu niedokrwistoœci u pacjentów z PNS. Choæ opublikowano szereg randomizowanych i nierandomizowanych badañ klinicznych dotycz¹cych zastosowania erytropoetyny i darbepoetyny w tej grupie pacjentów, w dalszym ci¹gu brak jednoznacznych zaleceñ dotycz¹cych ich stosowania. W niniejszej pracy zamieszczamy przegl¹d aktualnej literatury dotycz¹cej leczenia niedokrwistoœci w PNS, ze szczególnym uwzglêdnieniem leków pobudzaj¹cych erytropoezê. S³owa kluczowe: darbepoetyna, erytropoetyna, niedokrwistoœæ, niewydolnoœæ serca. Summary. Anaemia is common in patients with chronic heart failure (CHF). Anaemia is associated with more severe CHF, affecting morbidity and mortality. The pathogenesis of anaemia in CHF is multifactorial, thus different therapeutic strategies are used for its treatment. Recently there has been a growing interest in the use of erythropoesis stimulating agents in the treatment of anaemia in CHF. Despite numerous clinical studies, both randomized and nonrandomized, evaluating the efficacy of erythropoetin and darbepoetin, there are no accepted guidelines for their use. The purpose of this article is to review current literature on the treaatment of anaemia in CHF, with emphasis on the use of erythropoesis stimulating agents. Keywords: darbepoetin, erythropoetin, anaemia, heart failure. EPIDEMIOLOGIA I ZNACZENIE NIEDOKRWISTOŒCI W NIEWYDOLNOŒCI SERCA Niedokrwistoœæ jest sytuacj¹ kliniczn¹ czêsto spotykan¹ u pacjentów z przewlek³¹ niewydolnoœci¹ serca (PNS). Wedle ró¿nych opracowañ rozpowszechnienie niedokrwistoœci w populacji chorych z PNS wynosi od 4 a¿ do 55% [1]. Zaobserwowano niemal liniow¹ zale¿noœæ pomiêdzy czêstoœci¹ wystêpowania oraz nasileniem anemii a nasileniem objawów PNS, okreœlanym za pomoc¹ klasy czynnoœciowej wg New York Heart Association (NYHA) [2, 3]. Rozpowszechnienie niedokrwistoœci jest podobne w grupie chorych ze skurczow¹, jak i rozkurczow¹ niewydolnoœci¹ serca [4]. Anemia u chorych z PNS nasila hipoksjê tkankow¹. Prowadzi w ten sposób do poszerzenia ³o¿yska naczyniowego, spadku ciœnienia têtniczego krwi, a w konsekwencji do aktywacji uk³adu wspó³czulnego z przyspieszeniem akcji serca i wzrostem pojemnoœci minutowej. W efekcie niedokrwistoœæ przyczynia siê do niekorzystnej przebudowy miêœnia lewej komory ➤ 23 FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 2-3(23-24) 2012 FARMACJA KLINICZNA ➤ serca (rozstrzeñ i przerost), z towarzysz¹cym spadkiem liczby kardiomiocytów, w mechanizmie zarówno nekrozy jak i apoptozy [5]. Niedokrwistoœæ pogarsza przebieg PNS, prowadzi do wzrostu liczby hospitalizacji [6]. Jest równie¿ niezale¿nym czynnikiem z³ego rokowania. Wyliczono, ¿e na ka¿dy 1% spadku hematokrytu przypada 2-3% wzrost œmiertelnoœci chorych z PNS [7]. PATOGENEZA NIEDOKRWISTOŒCI W NIEWYDOLNOŒCI SERCA Niedokrwistoœæ w PNS ma zazwyczaj z³o¿on¹ patogenezê. Prawdopodobnie jedn¹ z g³ównych przyczyn anemii w PNS jest przewlek³e niedokrwienie nerek, a w konsekwencji ich niewydolnoœæ i spadek produkcji erytropoetyny (EPO) [6]. Wprowadzono nawet termin „niedokrwistoœæ sercowo-nerkowa” (cardiorenal anaemia syndrome), który ma podkreœlaæ œcis³¹ wspó³zale¿noœæ pomiêdzy PNS, niewydolnoœci¹ nerek i niedokrwistoœci¹ [5]. Ka¿da z tych 3 sytuacji klinicznych na zasadzie b³êdnego ko³a przyczynia siê do rozwoju pozosta³ych i na odwrót. Istotn¹ rolê w patogenezie niedokrwistoœci odgrywaj¹ tak¿e rozcieñczenie krwi w nastêpstwie przewodnienia, upoœledzone wch³anianie ¿elaza (Fe) z przewodu pokarmowego, niedo¿ywienie, jak równie¿ proteinuria z utrat¹ ferrytyny i EPO. Anemia w PNS mo¿e byæ po czêœci jatrogenna. Do jej rozwoju usposabia czêste pobieranie krwi na badania laboratoryjne, przewlek³e krwawienie z przewodu pokarmowego zwi¹zane ze stosowaniem leków przeciwp³ytkowych i przeciwkrzepliwych oraz podawanie leków oddzia³uj¹cych na oœ renina-angiotensyna-aldosteron (RAA). Wykazano, ¿e zarówno inhibitory enzymu konwertuj¹cego (ACEi) jak i blokery receptora angiotensynowego (ARB) nie tylko hamuj¹ aktywnoœæ EPO w szpiku kostnym, ale równie¿ zwiêkszaj¹ stê¿enie inhibitorów erytropoezy w surowicy [8]. W ostatnich latach zwraca siê coraz wiêksz¹ uwagê na udzia³ przewlek³ego procesu zapalnego w patogenezie niedokrwistoœci w PNS. Podwy¿szone stê¿enie mediatorów zapalenia, szczególnie czynnika martwicy guzów α (TNFα), interleukiny 6 (Il-6) oraz interleukiny 1 (Il-1) uruchamia 3 niezale¿ne mechanizmy prowadz¹ce do niedo- krwistoœci: dochodzi do spadku nerkowej produkcji EPO, rozwoju opornoœci szpiku na dzia³anie EPO oraz immobilizacji rezerw Fe w retikulum endoplazmatycznym [9]. Wykazano bezpoœredni zwi¹zek pomiêdzy stê¿eniem TNFα a stopniem niedokrwistoœci [6]. ZNACZENIE ERYTROPOETYNY W PRZEWLEK£EJ NIEWYDOLNOŒCI SERCA EPO jest hormonem produkowanym przez nerki w odpowiedzi na hipoksjê (rys. 1). EPO oddzia³uje na szpik, pobudzaj¹c proliferacjê prekursorów uk³adu czerwonokrwinkowego, a równoczeœnie hamuje ich apoptozê [9]. EPO wywiera równie¿ wp³yw na receptory pozaszpikowe zlokalizowane m.in. na neuronach, komórkach œródb³onka, komórkach miêœni g³adkich czy kardiomiocytach [5]. Stymulacja receptorów EPO na komórkach miêœnia sercowego hamuje ich apoptozê oraz pobudza neowskularyzacjê, co przek³ada siê na dzia³anie kardioprotekcyjne. Plejotropowe dzia³anie EPO na serce zaznacza siê ju¿ w dawkach, które nie wp³ywaj¹ na stê¿enie Hb i hematokrytu (HT) [5, 10, 11]. Ze wzglêdu na z³o¿on¹ patogenezê niedokrwistoœci pacjenci z PNS stanowi¹ niejednorodn¹ grupê pod wzglêdem aktywnoœci EPO w surowicy krwi. Stê¿enia EPO w PNS mog¹ byæ zarówno obni¿one jak i znacz¹co podwy¿szone [12]. Dostêpne dane literaturowe cechuj¹ w tym zakresie doœæ du¿e rozbie¿noœci. Opasich i wsp. [13] odnotowali spadek produkcji EPO u a¿ 50% pacjentów z PNS. Swoj¹ obserwacjê t³umaczyli m.in. strukturalnym uszkodzeniem nerek oraz konsekwencjami opisanych wczeœniej dzia³añ ACE i ARB na szpik kostny. Wiêkszoœæ autorów podaje jednak podwy¿szone wartoœci EPO u pacjentów z PNS [12, 14, 15]. Stê¿enia EPO koreluj¹ z poziomem bia³ka C-reaktywnego (CRP), co sugeruje zwi¹zek zwiêkszonej produkcji EPO ze stanem zapalnym. To w³aœnie opornoœæ szpiku na dzia³anie endogennej EPO wynikaj¹ca z aktywnoœci mediatorów zapalenia (np. TNFα, Il-6) ma t³umaczyæ paradoksalnie podwy¿szone stê¿enie EPO u pacjentów z anemi¹ i PNS. Stê¿enie EPO zale¿y od stopnia nasilenia objawów PNS i roœnie wraz z klas¹ czynno- 24 FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 2-3(23-24) 2012 FARMACJA KLINICZNA œciow¹ wg NYHA. Stê¿enie EPO jest równie¿ markerem z³ego rokowana i to niezale¿nie od stopnia samej niedokrwistoœci [12]. Co ciekawe, pomimo wyjœciowo wysokich wartoœci EPO, egzogenna EPO skutecznie podnosi poziom hemoglobiny (Hb) u chorych z anemi¹ i PNS [16]. Rekombinowana EPO zosta³a po raz pierwszy zsyntetyzowana w roku 1983. Obecnie jest zarejestrowana do leczenia niedokrwistoœci w przewlek³ej niewydolnoœci nerek (PNN), u pacjentów poddawanych chemoterapii niektórych nowotworów oraz leczonych zydowudyn¹ z powodu AIDS. Darbepoetyna α to analog EPO charakteryzuj¹cy siê trzykrotnie d³u¿szym okresem pó³trwania, a co za tym idzie – bardziej przystêpnym sposobem dawkowania. LEKI STYMULUJ¥CE ERYTROPOEZÊ W NIEWYDOLNOŒCI SERCA Wraz z postêpem wiedzy na temat znaczenia niedokrwistoœci w PNS w ostatnich latach zwraca siê coraz baczniejsz¹ uwagê na korygowanie anemii w tej szczególnej grupie pacjentów. Ze wzglêdu na du¿e rozpowszechnienie zjawiska leczenie niedokrwistoœci w PNS sta³o siê nie tylko interesuj¹c¹ opcj¹ terapeutyczn¹, ale tak¿e ogromnym wyzwaniem. Œwiadczyæ o tym mo¿e chocia¿by stale rosn¹ca liczba badañ klinicznych w tej dziedzinie. Dzisiaj brakuje jednoznacznych zaleceñ dotycz¹cych terapii niedokrwistoœci w PNS. Spoœród stosowanych strategii leczniczych szczególn¹ rolê odgrywaj¹ doustna lub do¿ylna suplementacja Fe oraz stosowanie leków wp³ywaj¹cych na erytropoezê. To w³aœnie z t¹ drug¹ metod¹ leczenia wi¹¿e siê obecnie najwiêksze nadzieje. Pierwsze kliniczne doniesienia dotycz¹ce stosowania czynników pobudzaj¹cych erytropoezê u pacjentów z niedokrwistoœci¹ i wspó³istniej¹c¹ PNS datuj¹ siê na pocz¹tek XXI wieku. By³y one naturaln¹ konsekwencj¹ sprawdzonej skutecznoœci tej grupy leków u chorych z niedokrwistoœci¹ w przebiegu PNN. Rezultaty pierwszych niekontrolowanych badañ by³y zachêcaj¹ce. Przewlek³e stosowanie EPO (lub jej pochodnej darbepoetyny α) skutkowa³o zmniejszeniem liczby hospitalizacji, popraw¹ wydol- C815H1317N233O241S5 Sekwencja aminokwasów: APPRLICDSRVLERYLLEAKE AENITTGCAEHCSLNENITV PDTKVNFYAWKRMEVGQ QAVEVWQGLALLSEAVLR GQALLVNSSQPWEPLQLH VDKAVSGLRSLTTLLRALGA QKEAISPPDAASAAPLRTIT ADTFRKLFRVYSNFLRGKLK LYTGEACRTGDR Rys 1. Ludzka erytropoetyna – rekombinowana (wg 41) noœci fizycznej, zmniejszeniem klasy czynnoœciowej wg NYHA oraz zmniejszeniem zapotrzebowania na diuretyki [17-22]. Wykazano równie¿ korzystny wp³yw wspomnianej terapii na obiektywne wyk³adniki PNS: odnotowano zmniejszenie czêstoœci akcji serca oraz poprawê frakcji wyrzutowej lewej komory (EF). Naturaln¹ konsekwencj¹ tych doniesieñ by³y badania kliniczne II fazy z randomizacj¹. Silverberg i wsp. [23] badali grupê 32 chorych z PNS i poziomem Hb 10-11,5 g%. Zastosowanie EPO w po³¹czeniu z do¿yln¹ suplementacj¹ Fe prowadzi³o do obni¿enia klasy czynnoœciowej wg NYHA, poprawy EF oraz spadku liczby hospitalizacji i dawek leków moczopêdnych. Mancini i wsp. [24] zrandomizowali 24 pacjentów z ciê¿k¹ PNS i HT poni¿ej 35%. Zaobserwowano istotny statystycznie wzrost maksymalnego zu¿ycia tlenu (VO2 max.) i wyd³u¿enie czasu wysi³ku w grupie chorych otrzymuj¹cych EPO. W innym badaniu Palazzuoli i wsp. [25] oceniali 3-miesiêczn¹ terapiê z u¿yciem EPO u 40 chorych z ciê¿k¹ PNS przy wartoœciach Hb poni¿ej 11 g%. Zastosowanie EPO w po³¹czeniu z doustnymi preparatami ¿elaza przek³ada³o siê na poprawê tolerancji wysi³ku, spadek klasy czynnoœciowej wg NYHA, spadek stê¿enia peptydu natriuretycznego (BNP), a dodatkowo na poprawê parametrów niewydolnoœci nerek. Odnotowano jednak równie¿ mniej spektakularne wyniki. ➤ 25 FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 2-3(23-24) 2012 FARMACJA KLINICZNA ➤ W badaniu STAMINA-HeFT [26], do którego w³¹czono 319 pacjentów, wykazano jedynie nieistotny statystycznie trend w kierunku poprawy klasy NYHA i wyd³u¿enia czasu trwania wysi³ku u pacjentów z PNS i niedokrwistoœci¹ leczonych darbepoetyn¹ α, w stosunku do placebo. Ponikowski i wsp. [27] zrandomizowali 41 pacjentów z objawami PNS i poziomem Hb pomiêdzy 9 a 12 g%. Podawanie darbepoetyny α skutkowa³o subiektywn¹ popraw¹ jakoœci ¿ycia pacjentów ocenian¹ przy u¿yciu kwestionariusza Patient Global Assessment of Change (PGA), ale nie Kansas City Cardiomyopathy Questionaire (KCCQ) czy Minnessota Living with Heart Failure Questionaire (MLHFQ). W tym samym badaniu zaobserwowano jedynie trend w kierunku wyd³u¿enia czasu wysi³ku w grupie z darbepoetyn¹ α w porównaniu do placebo, nie odnotowano natomiast ¿adnych ró¿nic w VO2 max. Kolejne rozczarowanie przynios³o badanie van Velduishena i wsp. [28]. Stosowanie darbepoetyny α nie poprawia³o wyników 6-minutowego marszu (6MWT), klasy NYHA, EF, ani jakoœci ¿ycia chorych (kwestionariusz PGA) pomimo istotnego wzrostu poziomu Hb. Co gorsza, w grupie pacjentów otrzymuj¹cych darbepoetynê α odnotowano 6 zgonów, choæ ostatecznie nie uznano, aby mia³y one bezpoœredni zwi¹zek ze stosowaniem leku badanego. W niedawno opublikowanej metaanalizie (obejmuj¹cej ogó³em 678 pacjentów) wykazano, ¿e ani EPO, ani jej pochodne nie prowadz¹ do istotnej redukcji œmiertelnoœci w stosunku do placebo u pacjentów z PNS i anemi¹ [29]. BEZPIECZEÑSTWO STOSOWANIA LEKÓW STYMULUJ¥CYCH ERYTROPOEZÊ Nale¿y zaznaczyæ, ¿e stosowanie EPO jak i jej pochodnych w PNS charakteryzowa³o siê bardzo dobr¹ tolerancj¹ [30]. Czêstoœæ zdarzeñ niepo¿¹danych w grupie otrzymuj¹cej aktywny lek by³a porównywalna do placebo. Do najczêœciej zg³aszanych dzia³añ niepo¿¹danych nale¿a³y bóle miêœniowo-stawowe. Co bardzo wa¿ne, w ¿adnym z przeprowadzonych badañ nie wykazano wzrostu œmiertelnoœci ani wzrostu czêstoœci zdarzeñ sercowo-naczyniowych po zastosowaniu EPO b¹dŸ darbepoetyny α w porównaniu do placebo. Dane te pozostaj¹ w sprzecznoœci z doœwiadczeniami ze stosowania EPO w innych grupach pacjentów. EPO podnosi ciœnienie krwi i dzia³a antyfibrynolitycznie, co poci¹ga za sob¹ wzrost ryzyka zakrzepicy, szczególnie przy wysokich docelowych wartoœciach Hb. W badaniu CHOIR wziê³o udzia³ 1432 pacjentów z niedokrwistoœci¹ i PNN [31]. Stosowano dwa schematy dawkowania EPO ukierunkowane na osi¹gniêcie docelowych wartoœci Hb, odpowiednio na poziomie 11,3 oraz 13,5 g%. W podgrupie z wy¿szym docelowym poziomem Hb odnotowano wzrost czêstoœci wystêpowania z³o¿onego punktu koñcowego definiowanego jako zgon, zawa³ serca, hospitalizacja z powodu niewydolnoœci serca lub udar mózgu. W badaniu TREAT (chorzy z cukrzyc¹ i PNN) darbepoetyna α równie¿ zwiêksza³a ryzyko udarów i hospitalizacji [32]. Z kolei w innym du¿ym badaniu z randomizacj¹ (CREATE), tak¿e przeprowadzonym w populacji chorych z PNN, nie wykazano wp³ywu EPO i wzrostu HT na wzrost ryzyka sercowo-naczyniowego [33]. Pomimo wspomnianych rozbie¿noœci uwa¿a siê, ¿e w PNN wysokie wartoœci Hb i HT zwiêkszaj¹ ryzyko zgonu, niekontrolowanego nadciœnienia i zakrzepicy. Istniej¹ dowody kliniczne, ¿e równie¿ u pacjentów onkologicznych leczenie niedokrwistoœci za pomoc¹ leków stymuluj¹cych erytropoezê mo¿e skutkowaæ wzrostem œmiertelnoœci i ryzyka powik³añ zatorowo-zakrzepowych i to zarówno w grupie pacjentów otrzymuj¹cych, jak i nie otrzymuj¹cych chemioterapii [34]. Warto jednak zaznaczyæ, ¿e dawki EPO w niedokrwistoœci zwi¹zanej z chorob¹ nowotworow¹ s¹ znacz¹co wy¿sze od tych stosowanych w PNN czy PNS [34]. Standardowa dawka EPO w niedokrwistoœci w przebiegu choroby nowotworowej to 40000-60000 IU/tydzieñ, podczas gdy w PNN, czy PNS to zwykle 4000-10000 IU/tydzieñ [8]. Chorzy z PNS stanowi¹ niew¹tpliwie zupe³nie odrêbn¹ populacjê i nie sposób bezpoœrednio ekstrapolowaæ wyników wymienionych badañ na tê grupê. Z³e doœwiadczenia z zastosowania EPO lub darbepoetyny α w PNN i onkologii nakazuj¹ jednak daleko posuniêt¹ ostro¿noœæ w leczeniu anemii w PNS, nawet jeœli dotychczasowe doniesienia s¹ zachêcaj¹- 26 FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 2-3(23-24) 2012 FARMACJA KLINICZNA ce. Tym bardziej kwesti¹ fundamentaln¹ pozostaje pytanie o docelowy poziom Hb. Wiêkszoœæ autorów wymienia wartoœæ 12 g% jako optymalny z punktu widzenia równowagi pomiêdzy korzyœciami dla pacjenta a rozwojem potencjalnych dzia³añ ubocznych [8]. SUPLEMENTACJA ¯ELAZA W NIEWYDOLNOŒCI SERCA Alternatywnym w stosunku do stosowania leków pobudzaj¹cych erytropoezê sposobem leczenia anemii w PNS jest suplementacja Fe. W PNS bezwzglêdny lub czynnoœciowy niedobór Fe jest zjawiskiem czêstym [8, 13]. W bezwzglêdnym niedoborze Fe mamy doczynienia zarówno ze spadkiem saturacji transferyny (%TSat) jak równie¿ poziomu ferrytyny. Ten typ niedoboru wi¹¿e siê ze zmniejszeniem globalnych zapasów Fe w organizmie. Czynnoœciowy niedobór Fe polega na ograniczonej zdolnoœci ustroju do wykorzystywania Fe zmagazynowanego. W czynnoœciowym niedoborze Fe %TSat jest obni¿ona, ale stê¿enie ferrytyny pozostaje prawid³owe lub nawet podwy¿szone. Wykazano, ¿e podawanie preparatów Fe jest uzasadnione zarówno w bezwzglêdnym jak i czynnoœciowym niedoborze tego pierwiastka. W dwóch badaniach klinicznych udowodniono korzystny efekt stosowania do¿ylnych preparatów Fe u pacjentów z PNS i wspó³istniej¹c¹ niedokrwistoœci¹. Odnotowano wzrost Hb, EF, poprawê wydolnoœci fizycznej, spadek klasy czynnoœciowej wg NYHA, poprawê jakoœci ¿ycia, spadek BNP, CRP oraz liczby hospitalizacji [35, 36]. W innym badaniu po zastosowaniu do¿ylnej suplementacji Fe wykazano poprawê klasy NYHA i wzrost VO2 max. pomimo braku zrostu poziomu Hb [37]. Sugeruje to korzystne oddzia³ywanie Fe w niewydolnoœci serca niezale¿nie od poprawy utlenowania tkanek. Tezê t¹ zadaj¹ siê potwierdzaæ wyniki badania FAIR HF. Do¿ylne podawanie Fe w populacji 459 pacjentów z PNS i potwierdzonym niedoborem Fe poprawia³o wyniki 6MWT i jakoœæ ¿ycia pacjentów (kwestionariusz PGA) oraz zmniejsza³o klasê NYHA niezale¿nie od wspó³istnienia anemii [38]. U pacjentów hemodializowanych do¿ylne Fe pozwala na zastosowanie mniejszych dawek EPO [39]. Stosowanie tego typu terapii ma zatem równie¿ uzasadnienie ekonomiczne, tym bardziej ¿e jest ona bezpieczna [9]. W niemal wszystkich badaniach oceniaj¹cych wp³yw suplementacji Fe na PNS stosowano do¿ylne preparaty Fe. Pytanie, czy suplementacja doustna przynios³aby podobne efekty pozostaje jak dot¹d bez odpowiedzi. PODSUMOWANIE Chocia¿ patofizjologiczne uzasadnienie korygowania niedokrwistoœci w PNS wydaje siê logiczne i oczywiste, to wyniki dotychczas przeprowadzonych badañ klinicznych dotycz¹ce tego zagadnienia nie s¹ ju¿ tak jednoznaczne. Do rozstrzygniêcia wci¹¿ pozostaje kluczowa kwestia, czy leczenie anemii rzeczywiœcie poprawia rokowanie w PNS, a jeœli tak, to jakie powinny byæ docelowe stê¿enia Hb w tej grupie chorych. Niew¹tpliwie potrzeba dalszych, zakrojonych na szersz¹ skalê badañ, by ostatecznie zweryfikowaæ zasadnoœæ i bezpieczeñstwo stosowania zarówno leków stymuluj¹cych erytropoezê, suplementacji Fe, a byæ mo¿e obydwu tych strategii terapeutycznych ³¹cznie. Do czasu ich opublikowania sposób leczenia anemii u chorych z PNS nadal pozostaje dyskusyjny. Jednym z aktualnie prowadzonych badañ klinicznych, z wynikami którego wi¹¿e siê szczególne nadzieje, jest badanie III fazy RED-HF z darbepoetyn¹ α, do którego zaplanowano zrandomizowaæ a¿ 3400 pacjentów [40]. Jest to jak dot¹d najwiêksze badanie poœwiêcone niedokrwistoœci i PNS, a jego rezultaty byæ mo¿e przes¹dz¹ o przysz³oœci stosowania leków stymuluj¹cych erytropoezê w tej grupie chorych. Adres do korespondencji prof. dr hab. n. med. Andrzej Wysokiñski Katedra i Klinika Kardiologii UM w Lublinie 20-950 Lublin, ul. Jaczewskiego 8 tel. 81 724 41 51 Piœmiennictwo: 1. Murphy N.F., McDonald K.: Treatment of anaemia in chronic heart failure-optimal approach still unclear. Eur. Heart J., 2007, 28, 2185-2187. 2. Felker G.M., Adams K.F. Jr, Gattis W.A. i wsp.: Anemia as a risk factor and therapeutic target in heart failure. J. Am. Coll. Cardiol., 2004, 44, 959-966. ➤ 27 FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 2-3(23-24) 2012 FARMACJA KLINICZNA ➤ 3. Tang Y.D., Katz S.D.: Anemia in chronic heart failure: prevalence, etiology, clinical correlates, and treatment options. Circulation, 2006, 113, 2454-2461. 4. Groenveld H.F., Januzzi J.L., Damman K. i wsp.: Anemia and mortality in heart failure patients- a systematic review and meta-analysis. J. Am. Coll. Card., 2008, 52, 818-827. 5. Kremastinos D.T.: Anaemia in chronic heart failure: is there a rationale to treat? Hellenic J. Cardiol., 2007, 48, 249-250. 6. Wexler D., Silverberg D., Blum M. i wsp.: Anaemia as a contributor to morbidity and mortality in congestive heart failure. Nephrol. Dial. Transplant., 2005, 20 (suppl 7), 11-15. 7. Al-Ahmad A., Rand W.M., Manjunath G. i wsp.: Reduced kidney function and anemia as risk factors for mortality in patients with left ventricular dysfunction. J. Am. Coll. Cardiol., 2001, 38, 955-962. 8. Silverberg D.S., Wexler D., Iaina A. i wsp.: The role of correction of anaemia in patients with congestive heart failure: a short review. Eur. J. Heart Fail., 2008, 10, 819-823. 9. Kaldara-Papatheodorou E.E., Terrovitis J.V., Nanas J.N.: Anemia in heart failure: should we supplement iron in patients with chronic heart failure? Pol. Arch. Med. Wewn., 2010, 120, 354-360. 10. Kleijn L., de Boer R.A., Voors A.A.: Should erythropoietin treatment in chronic heart failure be haemoglobin targeted? Eur. J. Heart Fail., 2010, 12, 215-216. 11. van der Meer P., Lipsic E., Henning R.H. i wsp.: Erythropoietin induces neovascularization and improves cardiac function in rats with heart failure after myocardial infarction. J. Am. Coll. Cardiol., 2005, 46, 125-133. 12. Volpe M., Tritto C., Testa U. i wsp.: Blood levels of erythropoietin in congestive heart failure and correlation with clinical, hemodynamic, and hormonal profiles. Am. J. Cardiol., 1994, 74, 468-473. 13. Opasich C., Cazzola M., Scelsi L. i wsp.: Blunted erythropoietin production and defective iron supply for erythropoiesis as major causes of anaemia in patients with chronic heart failure. Eur. Heart J., 2005, 26, 2232-2237. 14. Sandhu A., Soman S., Hudson M. i wsp.: Managing anemia in patients with chronic heart failure: what do we know? Vasc. Health Risk. Manag., 2010, 6, 237-252. 15. Westenbrink B.D., Visser F.W., Voors A.A. i wsp.: Anaemia in chronic heart failure is not only related to impaired renal perfusion and blunted erythropoietin production, but to fluid retention as well. Eur. Heart J., 2007, 28, 166-171. 16. Lewis B.S., Karkabi B., Jaffe R. i wsp.: Anaemia and heart failure: statement of the problem. Nephrol. Dial. Transplant., 2005, 20 (suppl 7), 3-6. 17. Silverberg D.S., Wexler D., Blum M. i wsp.: The use of subcutaneous erythropoietin and intravenous iron for the treatment of the anemia of severe, resistant congestive heart failure improves cardiac and renal function and functional cardiac class, and markedly reduces hospitalizations. J. Am. Coll. Cardiol., 2000, 35, 1737-1744. 18. Silverberg D.S., Wexler D., Blum M. i wsp.: The effect of correction of anaemia in diabetics and non-diabetics with severe resistant congestive heart failure and chronic renal failure by subcutaneous erythropoietin and intravenous iron. Nephrol. Dial. Transplant., 2003, 18, 141-146. 19. Vaisman N., Silverberg D.S., Wexler D. i wsp.: Correction of anemia in patients with congestive heart failure increases resting energy expenditure. Clin. Nutr., 2004, 23, 355-361. 20. Silverberg D.S., Wexler D., Blum M. i wsp.: Effects of treatment with epoetin beta on outcomes in patients with anaemia and chronic heart failure. Kidney Blood Press. Res., 2005, 28, 41-47. 21. George J., Goldstein E., Abashidze A. i wsp.: Erythropoietin promotes endothelial progenitor cell proliferative and adhesive properties in a PI 3-kinase-dependent manner. Cardiovasc. Res., 2005, 68, 299-306. 22. Zilberman M., Silverberg D.S., Bits I. i wsp.: Improvement of anemia with erythropoietin and intravenous iron reduces sleep-related breathing disorders and improves daytime sleepiness in anemic patients with congestive heart failure. Am. Heart J., 2007, 154, 870-876. 23. Silverberg D.S., Wexler D., Sheps D. i wsp.: The effect of correction of mild anemia in severe, resistant congestive heart failure using subcutaneous erythropoietin and intravenous iron: a randomized controlled study. J. Am. Coll. Cardiol., 2001, 37, 1775-1780. 24. Mancini D.M., Katz S.D., Lang C.C. i wsp.: Effect of erythropoietin on exercise capacity in patients with moderate to severe chronic heart failure. Circulation, 2003, 107, 294-299. 25. Palazzuoli A., Silverberg D.S., Iovine F. i wsp.: Effects of beta-erythropoietin treatment on left ventricular remodeling, systolic function, and B-type natriuretic peptide levels in patients with the cardiorenal anemia syndrome. Am. Heart J., 2007, 154, 9-15. 26. Ghali J.K., Anand I.S., Abraham W.T. i wsp: Randomized double-blind trial of darbepoetin alfa in patients with symptomatic heart failure and anemia. Circulation, 2008, 117, 526-535. 27. Ponikowski P., Anker S.D., Szachniewicz J. i wsp.: Effect of darbepoetin alfa on exercise tolerance in anemic patients with symptomatic chronic heart failure: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J. Am. Coll. Cardiol., 2007, 49, 753-762. 28. van Veldhuisen D.J., Dickstein K., Cohen-Solal A. i wsp.: Randomized, double-blind, placebo-controlled study to evaluate the effect of two dosing regimens of darbepoetin alfa in patients with heart failure and anaemia. Eur. Heart J., 2007, 28, 2208-2216. 29. Jin B., Luo X., Lin H. i wsp.: A meta-analysis of erythropoiesis-stimulating agents in anaemic patients with chronic heart failure. Eur. J. Heart Fail., 2010, 12, 249-253. 30. Klapholz M., Abraham W.T., Ghali J.K. i wsp.: The safety and tolerability of darbepoetin alfa in patients with anaemia and symptomatic heart failure. Eur. J. Heart Fail., 2009, 11, 1071-1077. 28 FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 2-3(23-24) 2012 FARMACJA KLINICZNA 31. Singh A.K., Szczech L., Tang K.L. i wsp.: Correction of anemia with epoetin alfa in chronic kidney disease. N. Engl. J. Med., 2006, 355, 2085-2098. 32. Mix T.C., Brenner R.M., Cooper M.E. i wsp.: Rationale-Trial to Reduce Cardiovascular Events with Aranesp Therapy (TREAT): evolving the management of cardiovascular risk in patients with chronic kidney disease. Am. Heart J., 2005, 149, 408-413. 33. Drüeke T.B., Locatelli F., Clyne N. i wsp.: Normalization of hemoglobin level in patients with chronic kidney disease and anaemia. N. Engl. J. Med., 2006, 355, 2071-2084. 34. Bennett C.L., Silver S.M., Djulbegovic B.T. i wsp.: Venous thromboembolism and mortality associated with recombinant erythropoetin and darbepoetin administration for the treatment of cancer-associated anaemia, JAMA, 2008, 299, 914-924. 35. Bolger A.P., Bartlett F.P., Penston H.S. i wsp.: Intravenous iron alone for the treatment of anaemia in patients with chronic heart failure. J. Am. Coll. Cardiol., 2006, 48, 1225-1227. 36. Toblli J., Lombrana A., Duarte P. i wsp.: Intravenous iron reduces NT-pro-BNP in anemic patients with chronic heart failure and renal insufficiency. J. Am. Coll. Cardiol., 2007, 50, 1657-1665. 37. Okonko D.O., Grzeslo A., Witkowski T. i wsp.: Effects of intravenous iron sucrose on exercise tolerance in anaemic and nonanemic patients with symptomatic chronic heart failure and iron deficiency. J. Am. Coll. Cardiol., 2008, 51, 103-112. 38. Anker S.D., Comin Colet J., Filippatos G. i wsp.: Ferric carboxymaltose in patients with heart failure and iron deficiency. N. Engl. J. Med., 2009, 361, 2436-2438. 39. Kapoian T., O’Mara N.B., Singh A.K. i wsp.: Ferric gluconate reduces epoetin requirements in hemodialysis patients with elevated ferritin. J. Am. Soc. Nephrol., 2008, 19, 372-379. 40. Mc Murray J.J, Anand I.S., Diaz R. i wsp.: Design of the Reduction of Events with Darbepoetin alfa in Heart Failure (RED-HF): a Phase III, anaemia correction, morbidity-mortality trial. Eur. J. Heart Fail., 2009, 11, 795-801. 41. Wishart D.S., Knox C., Guo A.C., Cheng D., Shrivastava S., Tzur D., Gautam B., Hassanali M.: DrugBank: a knowledgebase for drugs, drug actions and drug targets. Nucleic Acids Res. 2008 Jan; 36 (Database issue):D901-6. www.cza.pl • e-mail: [email protected] OPIEKA FARMACEUTYCZNA ISSN 1233-2755 • Wydanie specjalne 2009 dr hab. n. farm. Wies³awa STO¯KOWSKA mgr farm. Iga WAPNIARSKA KARTY BAZOWE DLA FARMACEUTÓW Karty bazowe zosta³y opracowane dla nastêpuj¹cych schorzeñ: 1. Nadciœnienie têtnicze 2. Cukrzyca typu 2 3. Choroba niedokrwienna serca (choroba wieñcowa) 4. Niewydolnoœæ uk³adu kr¹¿enia 5. Hiperlipidemia 6. Zespó³ metaboliczny 7. Astma 8. Atopowe zapalenie skóry 9. Niewydolnoœæ ¿ylna 10. Osteoporoza 11. Choroba wrzodowa 12. Badania laboratoryjne – odrêbna karta zawieraj¹ca wartoœci referencyjne dotycz¹ce badañ krwi i moczu Redakcja informuje, ¿e w sprzeda¿y znajduje siê wydanie specjalne „Opieki Farmaceutycznej” zawieraj¹ce karty bazowe. Koszt wydania wynosi 21 z³ (w tym 5% VAT). Wp³acaj¹c kwotê na konto 1311 3010 1702 0000 0000 0511 95 nale¿y podaæ wszystkie dane niezbêdne do wystawienia faktury VAT. 29 FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 2-3(23-24) 2012 FARMACJA KLINICZNA FARMAKOTERAPIA WIRUSOWEGO ZAPALENIA W¥TROBY TYPU C (WZW-C) dr n. biol. Jadwiga WITALIS, prof. dr hab. n. farm. Barbara FILIPEK Katedra Farmakodynamiki Wydzia³u Farmaceutycznego UJ CM w Krakowie e-mail: [email protected] Pharmacotherapy of hepatitis C virus infection Streszczenie. Wirus zapalenia w¹troby typu C (HCV) powoduje chorobê w¹troby, której powa¿ne skutki u czêœci osób ujawniaj¹ siê dopiero po wielu latach od momentu zaka¿enia (dlatego ten patogen jest okreœlany mianem „wirusowej bomby zegarowej”). W artykule omówiono na podstawie przegl¹du literatury medycznej aktualne mo¿liwoœci farmakologicznego leczenia zapalenia w¹troby, wywo³anego przez HCV. Przedstawiono te¿ perspektywy zwiêkszenia skutecznoœci terapii dziêki zastosowaniu nowych leków. S³owa kluczowe: HCV, leki przeciwwirusowe, wirusowe zapalenie w¹troby typu C, wirusy hepatotropowe, wirus zapalenia w¹troby typu C. Summary. Hepatitis C virus (HCV) causes hepatic disease with significant consequences in part of persons only apparent many years since the moment of infection (therefore this pathogen is called „a viral time bomb”). In this article, basing on the review of medical literature, current possibilities of pharmacological treatment of hepatitis caused by HCV are discussed. The paper also presents perspectives for enhancing the efficacy of therapy by using new drugs. Keywords: HCV, antiviral medicaments, hepatitis C virus, hepatotropic viruses, hepatitis C. CHARAKTERYSTYKA WIRUSA Zaka¿enia wywo³ywane przez HCV (wirus zapalenia w¹troby typu C, hepatitis C virus) wysuwaj¹ siê na czo³o listy problemów epidemiologicznych na œwiecie z uwagi na ich rozpowszechnienie, czêsto utajony przebieg kliniczny i powa¿ne konsekwencje zdrowotne przewlek³ego procesu niszczenia tkanki w¹trobowej w przebiegu zaka¿enia, a tak¿e z powodu braku – przynajmniej na razie – mo¿liwoœci czynnej i biernej profilaktyki swoistej, tj. braku szczepionek i immunoglobulin [1]. O istnieniu wirusów zapalenia w¹troby typu „nie A, nie B” wiedziano ju¿ od lat 70. XX wieku, ale HCV zosta³ zidentyfikowany dopiero w 1989 roku [2]. Wirus ten, zaliczony do rodziny Flaviviridae, nale¿y do grupy wirusów pierwotnie hepatotropowych, namna¿a siê w komórkach w¹troby – hepatocy- tach. Jego genom stanowi pojedyncza dodatnia niæ RNA o d³ugoœci oko³o 9600 nukleotydów, zawieraj¹ca dwie sekwencje niekoduj¹ce i jeden region koduj¹cy prekursorow¹ poliproteinê HCV. Pierwotny produkt translacji jest ciêty na wirusowe bia³ka strukturalne (os³onkowe bia³ka E1, E2 i bia³ko rdzeniowe C) oraz bia³ka niestrukturalne (NS), w tym enzymatyczne cz¹stki o aktywnoœci proteaz (cysteinowej i serynowej), helikazy, polimerazy RNA zale¿nej od RNA oraz replikacyjnych bia³ek pomocniczych. Wytworzone przez ca³y ten aparat replikacyjny potomne nici wirusowego RNA zostaj¹ otoczone bia³kiem rdzeniowym, tworz¹c nukleokapsyd, który wp¹czkowuj¹c do œrodka siateczki œródplazmatycznej komórki gospodarza, zostaje op³aszczony b³on¹ wraz z zakotwiczonymi w niej os³onkowymi bia³kami E1 i E2 [1, 3, 4]. 30 FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 2-3(23-24) 2012 FARMACJA KLINICZNA Analiza genomu HCV wykaza³a du¿¹ plastycznoœæ genetyczn¹ tego wirusa. Obecnie wyró¿nia siê 6 podstawowych genotypów HCV (oznaczonych cyframi arabskimi od 1 do 6), a ka¿dy z nich dzieli siê na podtypy (oznaczone kolejnymi ma³ymi literami alfabetu, np. 1a, 1b, 1c itd.), których wyodrêbniono ju¿ kilkadziesi¹t. Ró¿norodnoœæ genetyczna zwi¹zana jest z wysokim stopniem zmiennoœci mutacyjnej wirusa HCV. Wobec braku funkcji naprawczych wirusowej polimerazy RNA mutacje punktowe i rekombinacje powoduj¹, ¿e z namna¿ania siê w hepatocytach wirionów HCV nawet tego samego typu powstaj¹ œciœle spokrewnione ze sob¹, ale rozró¿nialne warianty genetyczne wirusa. W efekcie HCV w zaka¿onych komórkach w¹troby nie tworzy jednorodnej populacji, ale zbiór wirionów, których genomy maj¹ sekwencjê nukleotydów oscyluj¹c¹ wokó³ najkorzystniejszej w danych warunkach kombinacji [4]. Ta wysoka zmiennoœæ stanowi g³ówne utrudnienie w opracowaniu skutecznej czynnej immunoprofilaktyki przeciwko wirusowemu zapaleniu w¹troby typu C (wzw-C), gdy¿ daje mo¿liwoœæ ³atwej „ucieczki” HCV przed odpowiedzi¹ immunologiczn¹ indukowan¹ przez szczepionki. EPIDEMIOLOGIA I PATOGENEZA WZW-C Zaka¿enia poszczególnymi genotypami HCV wykazuj¹ zró¿nicowanie geograficzne. Na przyk³ad w Ameryce Pó³nocnej i Europie dominuje genotyp 1 (w Polsce 75% wykrytych zaka¿eñ powoduje podtyp HCV 1b), w Azji – genotyp 2, a w Afryce 4 [1, 2, 3]. WHO ocenia szacunkowo, ¿e wirusem HCV jest zaka¿one 2-3% populacji œwiatowej, tj. obecnie miêdzy 140 a 210 mln ludzi [5]. W Polsce prowadzona jest rejestracja wykrytych zachorowañ na wzw-C, ale wobec czêsto bezobjawowego charakteru tego schorzenia i przy braku szeroko zakrojonych badañ przesiewowych nie s¹ znane dok³adne dane odnoœnie liczby osób zaka¿onych HCV. Szacuje siê (wed³ug danych PZH i Instytutu Hematologii i Transfuzjologii, uznawanych przez WHO), ¿e jest to oko³o 1,4% populacji [1, 6]. W piœmiennictwie podawane s¹ przyk³ady analiz, gdzie u 1-2% przebadanych osób wykryto w surowicy przeciwcia³a anty-HCV, wskazuj¹- ce na wczeœniejszy kontakt z wirusem, a obecnoœæ RNA HCV, œwiadcz¹c¹ o aktywnej replikacji wirusa, stwierdzono u oko³o 0,6% badanych [1, 2, 5]. Mo¿e siê to wydawaæ niewiele, ale taki wynik przeliczony na ca³¹ populacjê w liczbach bezwzglêdnych oznacza setki tysiêcy osób w Polsce z aktywnym zaka¿eniem. HCV przenosi siê drog¹ pozajelitow¹, g³ównie przez krew i zabiegi medyczne, rzadziej przez kontakty p³ciowe. Grupê najwiêkszego ryzyka stanowi¹ osoby wielokrotnie hospitalizowane, pracownicy medyczni nara¿eni na ekspozycjê zawodow¹ (g³ównie przez zak³ucie ig³¹) oraz narkomani przyjmuj¹cy narkotyki drog¹ wstrzykniêæ do¿ylnych. W przypadku zaka¿eñ szpitalnych czynnikami ryzyka s¹ na przyk³ad dializy, a tak¿e transfuzje krwi i przeszczepy narz¹dów, zw³aszcza wykonane przed 1992 rokiem (po wprowadzeniu badañ dawców pod k¹tem HCV zaka¿enia t¹ drog¹ zdarzaj¹ siê ju¿ rzadko) [7]. Na zaka¿enia HCV nara¿one s¹ te¿ osoby poddane niemedycznym zabiegom z celowym lub przypadkowym przerwaniem ci¹g³oœci skóry przez niewyja³owione prawid³owo przyrz¹dy (tatua¿, piercing, manicure itp.) a tak¿e preferuj¹ce tzw. ryzykowne zachowania seksualne, zw³aszcza przy du¿ej liczbie partnerów (nieu¿ywanie prezerwatyw, stosunki analne, promiskuityzm, prostytucja). Uwa¿a siê, ¿e karmienie piersi¹ przez zaka¿one kobiety nie przenosi infekcji HCV na dziecko. Zaka¿enia drog¹ wertykaln¹ te¿ nie s¹ czêste, stanowi¹ tylko ok. 5% ogó³u przypadków, ale ryzyko wzrasta znacznie w razie wystêpuj¹cej u matki koinfekcji HCV i HIV (do 50-60%) [1, 8]. Zaka¿enie HCV bardzo rzadko ma przebieg nadostry, piorunuj¹cy. Stosunkowo rzadko te¿ powoduje ostr¹ fazê ¿ó³taczkow¹. Wiêkszoœæ, bo oko³o 80% przypadków ostrego wzw typu C, przebiega bezobjawowo lub sk¹poobjawowo, a objawy te s¹ niespecyficzne. Zwykle s¹ to: obni¿enie nastroju (uczucie zmêczenia, sennoœæ, apatia), bóle g³owy i miêœni, objawy dyspeptyczne, utrata masy cia³a. Zaka¿eniu HCV mog¹ te¿ towarzyszyæ manifestacje pozaw¹trobowe, które nie od razu wi¹zane s¹ z obecnoœci¹ wirusa w w¹trobie: metaboliczne (cukrzyca), hematologiczne (krioglobulinemia, ch³oniak), autoimmunologiczne (zapalenie tarczycy), nerkowe (k³êbuszkowe zapalenie nerek), dermatologiczne (liszaj p³aski) i in. [1]. ➤ 31 FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 2-3(23-24) 2012 FARMACJA KLINICZNA ➤ Rozpoznanie ostrego wzw-C opiera siê na stwierdzeniu w badaniach laboratoryjnych podwy¿szonej aktywnoœci aminotransferazy alaninowej (ALT) i wykryciu w surowicy krwi obecnoœci markerów serologicznych: RNA HCV oraz przeciwcia³ anty-HCV. Kwas RNA HCV we krwi pojawia siê w ci¹gu kilku dni – kilku tygodni od zaka¿enia, zwiêkszona aktywnoœæ ALT (typowo do 800 j.m./l) w ci¹gu 6-12 tygodni, a przeciwcia³a anty-HCV zwykle oko³o 8 tygodni po zaka¿eniu [1, 5]. W przypadku ostrego wzw typu C silna reakcja immunologiczna (komórkowa i humoralna) mo¿e doprowadziæ do eliminacji wirusa i samowyleczenia (po 2-12 tygodniach)]. Normalizuje siê wtedy aktywnoœæ ALT, w surowicy krwi zanika RNA HCV, jedynie przeciwcia³a pozostaj¹ wykrywalne do koñca ¿ycia, œwiadcz¹c o kontakcie z natywnym wirusem. Jednak u oko³o 80% osób zaka¿onych HCV stan ostry przechodzi w przewlek³e zapalenie w¹troby, tak¿e zwykle bezobjawowe lub sk¹poobjawowe, dlatego trudne do wykrycia, jeœli nie przeprowadzi siê odpowiednio wczeœnie badañ diagnostycznych. Mo¿e up³yn¹æ wiele lat, w trakcie których nie jest siê œwiadomym choroby, bowiem skutki nieleczonego przewlek³ego wzw-C ujawniaj¹ siê na ogó³ dopiero po okresie 5 nawet do 30 lat. Najpowa¿niejsze dotycz¹ 15-20% chorych, u których zmiany martwiczo-zapalne w mi¹¿szu w¹troby, powsta³e wskutek zaka¿enia HCV, prowadz¹ do marskoœci w¹troby i raka pierwotnego w¹troby (HCC, hepatocellular carcinoma). Poniewa¿ dochodzi do tego po d³ugim czasie od momentu zaka¿enia, WHO okreœla HCV mianem „wirusowej bomby zegarowej” („viral time bomb”) [1]. Istota uszkodzenia komórek w¹troby u chorych z wzw-C nie polega na bezpoœrednim cytopatycznym wp³ywie HCV, ale na immunologicznej reakcji organizmu na obecnoœæ wirionów w zaka¿onych hepatocytach. W przebiegu przewlek³ego wirusowego zapalenia w¹troby typu C ta odpowiedŸ immunologiczna jest za s³aba, ¿eby wyeliminowaæ zaka¿enie, ale utrzymuj¹c stale stan zapalny w w¹trobie powoduje destrukcjê jej tkanek i jest podstaw¹ do rozwoju w³óknienia, a w konsekwencji mo¿e dojœæ do marskoœci w¹troby i HCC [1, 3]. STANDARD TERAPII Celem leczenia zaka¿eñ HCV jest zahamowanie zmian zapalno-martwiczych i w³óknienia mi¹¿szu w¹troby oraz ca³kowita eradykacja wirusa. Instrumentem prognozowania terapii jest monitorowanie tzw. typów odpowiedzi wirusologicznej (tabela 1) [9]. W praktyce leczenie uwa¿a siê za skuteczne, je¿eli 24 tygodnie od zakoñczenia terapii uzyskuje siê obni¿enie wiremii do poziomu niewykrywalnego czu³ymi testami diagnostycznymi, czyli osi¹ga siê stan tzw. trwa³ej odpowiedzi wirusologicznej (SVR, sustained viral response) [8]. W poszukiwaniach sposobów leczenia zapalenia w¹troby typu C skorzystano najpierw z doœwiadczeñ w terapii zapalenia w¹troby typu B za pomoc¹ interferonu. Zastosowanie do kuracji przewlek³ego wzw-C najpierw naturalnego interferonu alfa (LeINF alfa), a póŸniej interferonu rekombinowanego (rINF alfa) Tabela 1. Typy odpowiedzi wirusologicznej [9] 32 FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 2-3(23-24) 2012 FARMACJA KLINICZNA pozwoli³o uzyskiwaæ SVR na poziomie oko³o 15% [10]. Szansê na osi¹gniêcie sukcesu terapeutycznego zwiêkszy³o znacz¹co skojarzenie interferonu z rybawiryn¹ (RBV), lekiem z grupy analogów nukleozydów, stosowanym ju¿ wczeœniej w zaka¿eniach innymi wirusami z rodziny Flaviviridae. Dziêki takiej kombinowanej terapii zaczêto uzyskiwaæ SVR u ponad 40% pacjentów. Istotnym postêpem by³o te¿ wprowadzenie interferonu pegylowanego alfa (PegINF alfa) o przed³u¿onym dzia³aniu, podawanego przez iniekcjê raz na tydzieñ (zamiast trzy razy w tygodniu, jak w przypadku naturalnego i rekombinowanego interferonu), co zmniejszy³o uci¹¿liwoœæ terapii dla zaka¿onych HSV i podnios³o SVR o kolejne kilka procent. Tak wiêc obecnie „z³otym standardem” leczenia przewlek³ego wzw-C zarówno doros³ych jak i dzieci w wieku powy¿ej 3 lat jest skojarzona terapia pegylowanym interferonem alfa i rybawiryn¹ [6, 8]. Przy takim sposobie leczenia SVR uzyskuje siê u oko³o 50% pacjentów zaka¿onych genotypem 1 lub 4 HCV, a w przypadku osób zaka¿onych genotypem 2 lub 3 HCV u oko³o 80% [5]. U pacjentów z przeciwwskazaniami do stosowania PegINF alfa i w innych uzasadnionych przypadkach mo¿na stosowaæ w leczeniu wzw-C zamiast interferonu pegylowanego zarejestrowane preparaty interferonu rekombinowanego lub naturalnego. W razie nietolerancji rybawiryny lub przeciwwskazañ do jej stosowania dopuszczalna jest te¿ monoterapia interferonem zamiast leczenia skojarzonego [6, 8]. Interferonowi przypisuje siê w terapii wzw-C zarówno rolê immunomodulatora aktywuj¹cego uk³ad odpornoœciowy, jak i bezpoœrednie dzia³anie przeciwwirusowe. Po po³¹czeniu z receptorami b³onowymi na powierzchni zaka¿onych hepatocytów interferon prawdopodobnie uruchamia mechanizmy wywo³uj¹ce ekspresjê genów i ci¹g wewn¹trzkomórkowych reakcji, obejmuj¹cych indukcjê niektórych enzymów i zmianê metabolizmu komórek w¹troby. Uwa¿a siê, ¿e proces ten przynajmniej czêœciowo warunkuje ró¿ne rodzaje komórkowych odpowiedzi, w tym hamowanie replikacji wirusa w zaka¿onych hepatocytach (a je¿eli dojdzie do replikacji, wiriony potomne nie s¹ zdolne do opuszczenia komórki) oraz dzia³ania immunomoduluj¹ce, takie jak zmianê aktywnoœci fagocytarnej makrofagów i nasilenie specyficznej cytotoksycznoœci limfocytów w stosunku do komórek docelowych [6]. Naturalny interferon alfa uzyskiwany z leukocytów pochodz¹cych od zdrowych dawców jest mieszanin¹ 18 podtypów tych cytokin, obecnych fizjologicznie u ludzi. Interferon rekombinowany otrzymuje siê przez zastosowanie techniki in¿ynierii genetycznej. Wytwarzany jest przez komórki bakterii z gatunku Escherichia coli, do których metod¹ rekombinacji genetycznej w³¹cza siê plazmid, zawieraj¹cy gen naturalnego ludzkiego interferonu. Sprzê¿enie rekombinowanego interferonu z glikolem polietylenowym (pegylacja) poprawia jego w³aœciwoœci farmakokinetyczne – pegylowany interferon ma d³u¿szy okres pó³trwania, wolniej jest eliminowany przez nerki. Podawanie go jeden raz w tygodniu drog¹ iniekcji podskórnej w okolicy brzucha lub uda (wch³anianie jest wtedy 20-30% wiêksze ni¿ przy podaniu w ramiê) prowadzi do kumulacji stê¿enia interferonu w surowicy krwi, utrzymuj¹cego siê przez ca³y tydzieñ [11]. Interferon pegylowany jest obecnie dostêpny w dwóch postaciach: PegINF alfa-2a (sprzê¿ony kowalencyjnie z glikolem bis-monometoksypolietylenowym) wskazany jest w terapii przewlek³ego wzw-C u doros³ych, a PegINF alfa-2b (sprzê¿ony z glikolem monometoksypolietylenowym) stosowany jest u doros³ych i dzieci w wieku powy¿ej 3 lat [6]. Podczas jednoczesnego stosowania PegINF alfa-2a z teofilin¹ zaobserowowano interakcjê miêdzy tymi lekami, nale¿y wiêc podczas kuracji monitorowaæ stê¿enie teofiliny w surowicy krwi i w razie koniecznoœci modyfikowaæ jej dawkê. Teofilina jest wskaŸnikiem aktywnoœci izoenzymu 1A2 cytochromu P450, co wskazuje, ¿e PegINF alfa-2a jest inhibitorem w³aœnie tego izoenzymu. W przypadku PegINF alfa-2b powinno siê zachowaæ ostro¿noœæ przy jednoczesnym stosowaniu go z lekami metabolizowanymi przez CYP2D6 i CYP2C8/9, szczególnie lekami o w¹skim indeksie terapeutycznym (warfaryna, fenytoina, flekainid) [12]. Terapii interferonem, zarówno w monoterapii jak i w leczeniu skojarzonym z rybawiryn¹, mog¹ towarzyszyæ liczne dzia³ania niepo¿¹dane (tabela 2) [11, 12]. Lekarz prowadz¹cy powinien wzi¹æ szczególnie pod uwagê mo¿liwoœæ wyst¹pienia zaburzeñ psychicznych ➤ 33 FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 2-3(23-24) 2012 FARMACJA KLINICZNA ➤ Tabela 2. Dzia³ania niepo¿¹dane, wystêpuj¹ce u pacjentów leczonych peginterferonem alfa w monoterapii* i w skojarzeniu z rybawiryn¹ [11, 12] 34 FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 2-3(23-24) 2012 FARMACJA KLINICZNA (takich jak depresja, myœli samobójcze) i w razie potrzeby wdro¿yæ odpowiednie postêpowanie medyczne. Ze wzglêdu na potencjalne dzia³anie teratogenne leków nale¿y w trakcie terapii wzw-C stosowaæ skuteczn¹ antykoncepcjê. Decyzje o leczeniu pacjentów w wieku przed zakoñczeniem okresu pokwitania podejmowane s¹ indywidualnie, po ocenie stosunku korzyœci do ryzyka zale¿nie od objawów progresji choroby, bowiem u dzieci i m³odzie¿y czêsto obserwowano za- hamowanie wzrostu w trakcie skojarzonego leczenia interferonem i rybawiryn¹ [11]. Rybawiryna (1-β-D–rybofuranozylo-1H1,2,4-triazolo-3-karboksamid), która jest syntetycznym analogiem nukleozydów purynowych, prawdopodobnie ma zdolnoœæ hamowania procesu namna¿ania wirusa, ale dok³adny mechanizm jej dzia³ania nie jest znany. Nie stosuje siê jej w monoterapii, poniewa¿ w badaniach klinicznych nie wykazano obni¿enia wiremii HCV przy takim sposobie Tabela 3. Schemat dawkowania leków w programie terapii przewlek³ego wzw-C [6,11] PegINF – interferon pegylowany, rINF – interferon rekombinowany, LeINF – interferon naturalny, ChPL – Charakterystyka Produktu Leczniczego. ➤ 35 FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 2-3(23-24) 2012 FARMACJA KLINICZNA ➤ leczenia, potwierdzono natomiast, ¿e rybawiryna w kombinacji z interferonem zwiêksza skutecznoœæ terapii i zmniejsza ryzyko nawrotu infekcji. Podawana jest doustnie, w dawkach ustalanych indywidualnie zale¿nie od masy cia³a pacjenta, genotypu wirusa i rodzaju stosowanego interferonu [6, 11]. Jest szybko wch³aniana, maksymalne stê¿enie w osoczu osi¹ga w ci¹gu 1-2 godzin od podania. Lek ten nie wi¹¿e siê z bia³kami osocza, nie jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450, a wydalany jest g³ównie z moczem. Oprócz dzia³ania teratogennego jednym z najpowa¿niejszym dzia³añ niepo¿¹danych cechuj¹cych rybawirynê jest niedokrwistoœæ hemolityczna, która jest efektem gromadzenia siê RBV w erytrocytach, co skutkuje ich zniszczeniem. U pacjentów ze zwiêkszonym ryzykiem niedokrwistoœci nie nale¿y stosowaæ rybawiryny jednoczeœnie z zydowudyn¹, jak równie¿ nie nale¿y jej ³¹czyæ z dydanozyn¹ (odnotowano zwiêkszenie toksycznoœci) [12]. Leczenie przewlek³ego wzw-C jest d³ugotrwa³e. Czas standardowej terapii pegylowanym interferonem i rybawiryn¹ to 24 tygodnie dla pacjentów zaka¿onych genotypem 2 i 3 HCV oraz genotypem 1 w przypadku chorych Tabela 4. Kryteria uniemo¿liwiaj¹ce kwalifikacjê do leczenia przewlek³ego wzw-C w ramach terapeutycznego programu zdrowotnego [6] 1. Nadwra¿liwoœæ na substancjê czynn¹ lub substancjê pomocnicz¹ 2. Stwierdzenie HCV RNA w surowicy lub w tkance w¹trobowej przy obecnoœci przeciwcia³ anty-HCV 3. Niewyrównana marskoœæ w¹troby 4. Ciê¿ka wspó³istniej¹ca choroba serca, w tym niewydolnoœæ kr¹¿enia, niestabilna choroba wieñcowa 5. Niewyrównana cukrzyca insulinozale¿na 6. Choroby o pod³o¿u autoimmunologicznym z wy³¹czeniem autoimmunologicznego zapalenia w¹troby typu II 7. Niewyrównana nadczynnoœæ tarczycy 8. Retinopatia 9. Padaczka 10. Czynne uzale¿nienie od alkoholu i œrodków odurzaj¹cych 11. Ci¹¿a lub karmienie piersi¹ 12. Czynna psychoza, depresja 13. Choroba nowotworowa czynna lub z du¿ym ryzykiem wznowy 14. Inne przeciwwskazania do stosowania poszczególnych rodzajów interferonu albo rybawiryny, okreœlone w odpowiednich charakterystykach produktów leczniczych z nisk¹ wyjœciow¹ wiremi¹ (miano ≤ 800 tys. j.m./ml) i szybk¹ odpowiedzi¹ na leczenie (brak wiremii w 4 i 24 tygodniu leczenia). Pozosta³ych zaka¿onych genotypem 1 oraz genotypem 4 HCV leczy siê 48 tygodni (gdy po 12 tygodniach stwierdza siê brak RNA HCV w surowicy krwi) lub 72 tygodnie (gdy wiremia obni¿a siê po 12 tygodniach leczenia o co najmniej 2 log10 i zanika po 24 tygodniach). Przy wspó³istniej¹cym zaka¿eniu HCV i HBV lub/i HIV czas terapii wynosi 48 tygodni niezale¿nie od genotypu wirusa [6]. Tabela 3 zawiera schemat dawkowania leków w standardowej terapii osób wczeœniej nieleczonych [6, 11]. Z dawkowaniem u tych pacjentów, u których poprzednio stosowane leczenie zakoñczy³o siê niepowodzeniem, oraz z zasadami modyfikacji dawek leków w razie wyst¹pienia ciê¿kich dzia³añ niepo¿¹danych mo¿na siê zaznajomiæ szczegó³owo w odpowiednich charakterystykach produktów leczniczych [11]. Œwiadczeniem gwarantowanym w ramach terapeutycznego programu zdrowotnego objêci s¹ doroœli i dzieci w wieku powy¿ej 3. roku ¿ycia, z przewlek³ym zapaleniem w¹troby typu C, tzn. z utrzymuj¹c¹ siê wiremi¹ przez co najmniej 24 tygodnie i z obecnoœci¹ przeciwcia³ anty-HCV w surowicy krwi oraz zmianami zapalnymi i w³óknieniem w obrazie histopatologicznym w¹troby, a tak¿e chorzy z pozaw¹trobow¹ manifestacj¹ zaka¿enia HCV niezale¿nie od stopnia zaawansowania choroby w obrazie histopatologicznym [6]. Wed³ug zaleceñ Polskiej Grupy Ekspertów HCV tak¿e w przypadkach ostrego wzw-C nale¿y od razu rozpocz¹æ leczenie farmakologiczne, jeœli wiremia badana w 8 tygodniu obserwacji przekracza 800 tys. j.m./ml lub jeœli jest ni¿sza, ale utrzymuje siê do 12 tygodnia choroby [8]. W praktyce ze wzglêdu na okreœlone przeciwwskazania nie wszyscy zaka¿eni wirusem HCV spe³niaj¹ kryteria kwalifikuj¹ce do terapii interferonem i rybawiryn¹ (tabela 4) [6]. Ponadto, chocia¿ czêœæ dzia³añ niepo¿¹danych tych leków jest dobrze tolerowana przez pacjentów, a pewne z nich mo¿na zneutralizowaæ farmakologicznie (na przyk³ad podanie 0,5-1 g paracetamolu 30 minut przed wstrzykniêciem interferonu ³agodzi objawy grypopodobne) [12], niekiedy z po- 36 FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 2-3(23-24) 2012 FARMACJA KLINICZNA wodu zbyt powa¿nych objawów konieczna jest redukcja dawek leków, co zwiêksza ryzyko niepowodzeñ terapeutycznych lub wrêcz nie udaje siê doprowadziæ leczenia do koñca (na przyk³ad przy ciê¿kich zaburzeniach psychicznych, ostrych reakcjach uczuleniowych lub ujawnieniu siê/zaostrzeniu ³uszczycy). Decyzjê o przerwaniu podawania leków podejmuje siê te¿ przy braku satysfakcjonuj¹cej odpowiedzi na leczenie u pacjentów zaka¿onych genotypem 1 lub 4 HSV, z ma³o zaawansowanym w³óknieniem w¹troby (do 2 stopnia w³¹cznie w skali Scheuera), u których nie stwierdzono spadku wiremii o minimum 2 log10 wzglêdem wartoœci wyjœciowej po 12 tygodniach terapii lub u których mimo pocz¹tkowego spadku wiremia po 24 tygodniach terapii jest nadal wykrywalna [6]. BADANIA NAD NOWYMI LEKAMI Wobec faktu, ¿e wyniki standardowego leczenia zaka¿eñ HCV s¹ wci¹¿ jeszcze niezadawalaj¹ce, nadal prowadzone s¹ intensywne prace naukowe (zw³aszcza w odniesieniu do genotypu 1 HCV), które maj¹ na celu poprawê skutecznoœci dotychczasowych sposobów terapii, redukcjê dzia³añ niepo¿¹danych oraz skrócenie czasu leczenia. Badania nowych leków w fazie przedklinicznej s¹ utrudnione ze wzglêdu na ograniczony dostêp do odpowiedniego modelu zwierzêcego (jedynymi zwierzêtami, u których dochodzi do infekcji HCV, s¹ szympansy oraz myszy, którym wszczepiono ludzkie hepatocyty). Prace nad technik¹ hodowli komórkowej umo¿liwiaj¹cej namna¿anie wirusa in vitro trwa³y od pocz¹tku lat 90., a dopiero w 2005 roku pojawi³o siê pierwsze doniesienie o udanej replikacji ca³ego genomu HCV w linii komórkowej HuH-7 (Human hepatoma), wyprowadzonej z hepatocytów w¹troby japoñskiego pacjenta z rakiem pierwotnym w¹troby [13]. System hodowli in vitro daje mo¿liwoœæ przetestowania potencjalnych leków anty-HCV m.in. pod k¹tem cytotoksycznoœci przed rozpoczêciem testów klinicznych z udzia³em pacjentów. G³ówne kierunki badañ klinicznych znajduj¹cych siê obecnie w ró¿nych fazach zaawansowania dotycz¹ wprowadzenia do leczenia wzw-C nowych postaci interferonów, analogów rybawiryny o korzystniejszym profilu bezpieczeñstwa, swoistych inhibitorów enzymów cyklu replikacyjnego HCV oraz szczepionek terapeutycznych. Sprawdza siê efektywnoœæ i bezpieczeñstwo stosowania nowych leków anty-HCV zarówno w monoterapii jak i w schematach leczenia opartych na kombinacji kilku preparatów o ró¿nych mechanizmach dzia³ania i ró¿nych punktach uchwytu. Nowe interferony Interferon consensus (CIFN) jest rekombinowanym interferonem, który zawiera elementy interferonów alfa, beta i gamma. Badania nad tym lekiem koncentruj¹ siê na jego skutecznoœci w reterapii pacjentów, u których mimo pierwotnego zaniku wiremii stwierdzono po 24 tygodniach od zakoñczenia leczenia replikacjê RNA HCV i nawrót choroby. Zastosowanie CIFN w reterapii wykazuje jego wysok¹ efektywnoœæ (SVR osi¹gany w 95% przypadków) [14]. Pegylowany interferon lambda (PEG-rlL-29) w badaniach klinicznych daje obiecuj¹ce wyniki ze wzglêdu na szybk¹ redukcjê wiremii nawet w monoterapii przy niskiej czêstoœci dzia³añ niepo¿¹danych [14, 15]. Albinterferon (alb-IFN-alfa2b) jest po³¹czeniem rekombinowanego IFN alfa-2b z albumin¹. Maj¹c porównywalny do pegylowanego interferonu profil bezpieczeñstwa i skutecznoœci, wykazuje jeszcze d³u¿szy okres pó³trwania, który umo¿liwia dawkowanie tego leku przez iniekcjê co 2-4 tygodnie [9, 14, 15]. Podobn¹ zaletê, przez powolne uwalnianie aktywnego interferonu, co pozwala na dawkowanie co 2 tygodnie, maj¹ inne testowane interferony alfa, na przyk³ad locteron oraz IFN alfa-2b XL [15]. Nowe analogi nukleozydowe W badaniach nad wiramidyn¹ (tarybawiryna), lewoskrêtn¹ odmian¹ rybawiryny, uzyskano znamiennie ni¿szy wskaŸnik wystêpowania ciê¿kiej niedokrwistoœci w porównaniu z terapi¹ rybawiryn¹, przy skutecznoœci leczenia zbli¿onej a nawet wy¿szej (zale¿nie od zastosowanej w terapii dawki) [14, 16]. ➤ 37 FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 2-3(23-24) 2012 FARMACJA KLINICZNA ➤ Inhibitory enzymów HCV W grupie leków dzia³aj¹cych bezpoœrednio na wirusa HCV (DAA – direct acting antyvirals) najbardziej zaawansowane badania dotycz¹ inhibitorów proteazy serynowej, które przyczyniaj¹ siê do blokowania podzia³u ³añcucha prekursorowej poliproteiny HCV, przez co uniemo¿liwiaj¹ tworzenie siê funkcjonalnych bia³ek wirusowych [13]. Dwa preparaty tego rodzaju (oba w formie doustnej): telaprewir i boceprewir, zarejestrowano ju¿ w Unii Europejskiej do leczenia doros³ych osób z przewlek³ym wzw-C spowodowanym zaka¿eniem genotypem 1 HCV. Niestety, zastosowanie ich w monoterapii nie gwarantuje zahamowania namna¿ania siê wszystkich wariantów szczepów HCV obecnych w organizmie chorego, co stwarza mo¿liwoœæ selekcji szczepów lekoopornych. Dlatego leki z tej grupy mog¹ byæ stosowane wy³¹cznie w po³¹czeniu z pegylowanym interferonem i rybawiryn¹. W³¹czenie boceprewiru poprzedza 4-tygodniowa faza wstêpna (lead-in) leczenia samym PegINF alfa z rybawiryn¹, natomiast telaprewir jest stosowany od pocz¹tku trójlekowej terapii, ale tylko przez pierwszych 12 tygodni leczenia. W badaniach klinicznych wykazano, ¿e takie potrójne skojarzenie leków skraca czas terapii i poprawia znacz¹co skutecznoœæ leczenia chorych zaka¿onych genotypem 1 HCV w porównaniu z terapi¹ standardow¹ (podnosi SVR z ok. 50% do 68-88%) [1, 3, 13, 15]. Potencjalnymi lekami anty-HCV s¹ te¿ dwa typy inhibitorów RNA-zale¿nej polimerazy RNA: nukleozydowe inhibitory po wprowadzeniu do nici RNA HCV blokuj¹ dalsze wyd³u¿anie siê ³añcucha, a nienukleozydowe zaburzaj¹ strukturê i w³asnoœci polimerazy poprzez przy³¹czanie siê do enzymu, tak¿e hamuj¹c tym replikacjê HCV. Jednym z pierwszych bardzo obiecuj¹cych inhibitorów polimerazy by³a walopicytabina (NM283), ale badania kliniczne z jej u¿yciem zosta³y przerwane z powodu licznych dzia³añ niepo¿¹danych. Trwaj¹ jednak badania nad innymi preparatami z tej grupy [16]. Innymi kierunkami poszukiwañ leków wœród inhibitorów enzymów uczestnicz¹cych w replikacji HCV s¹ badania nad inhibitorami helikazy i inhibitorami domeny NS5A (enzymatycznego bia³ka aparatu replikacyjnego HCV) [13]. Inhibitory cyklofiliny Dla inhibitorów cyklofiliny punktem uchwytu jest wewn¹trzkomórkowe bia³ko, które w zaka¿onych hepatocytach staje siê kofaktorem RNA-zale¿nej polimerazy RNA aktywuj¹cym replikacjê HCV. Poniewa¿ leki z tej grupy hamuj¹ replikacjê HCV bez interakcji ze struktur¹ wirusa, wynika z tego brak niebezpieczeñstwa selekcji szczepów lekoopornych, co daje im przewagê pod tym wzglêdem nad inhibitorami proteazy i polimerazy. Cyklosporyna A, pierwszy inhibitor cyklofiliny, nie jest stosowana w terapii przeciwwirusowej ze wzglêdu na swoje w³aœciwoœci immunosupresyjne. Obecnie testuje siê jej pochodne, które s¹ pozbawione tej cechy. Przyk³adem badanego terapeutyku z tej grupy jest Debio-025, który wykazuje wysok¹ skutecznoœæ przeciwwirusow¹ nie tylko wobec genotypu 1 HCV, ale równie¿ genotypu 2, 3 i 4 [5, 13]. Szczepionki terapeutyczne Szczepionki terapeutyczne maj¹ byæ stosowane w dodatku do terapii przeciwwirusowej w momencie obni¿enia wiremii HSV, kiedy antygen szczepionkowy mo¿e stanowiæ dodatkowy bodziec aktywuj¹cy odpowiedŸ immunologiczn¹. Pod k¹tem indukowania odpowiedzi humoralnej i komórkowej sprawdza siê m.in. rekombinowane szczepionki podjednostkowe z³o¿one z niestrukturalnych bia³ek (NS) oraz antygenów os³onki wirusa (E1, E2). Bada siê te¿ mo¿liwoœci stymulowania limfocytów T drog¹ wykorzystania szczepionek najnowszej generacji – szczepionek peptydowych (sk³adaj¹cych siê z samych epitopów) oraz szczepionek plazmidowych (wykorzystanie plazmidu jako wektora DNA daje mo¿liwoœæ syntezy wewn¹trz komórek ³añcuchów z³o¿onych z szeregu ró¿nych epitopów) [9, 17, 18]. Inne leki Znajduj¹ce siê na ró¿nych etapach badania innych potencjalnych terapeutyków anty-HCV dotycz¹ np.: agonistów TLR9 (receptorów Toll-like), indukuj¹cych wysoki poziom endo- 38 FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 2-3(23-24) 2012 FARMACJA KLINICZNA gennego interferonu alfa [13], induktorów innych ni¿ interferon immunostymulatorów, takich jak histamina i tyrozyna [9], a tak¿e ma³ych interferuj¹cych fragmentów RNA z oko³o 20 nukleotydów (siRNA, small interfering RNA), które hybrydyzuj¹c z wybranymi sekwencjami RNA wirusowego, hamuj¹ replikacjê HCV lub translacjê bia³ek wirusowych[13]. PODSUMOWANIE W przypadku zaka¿eñ HCV, wobec braku mo¿liwoœci profilaktyki wzw-C drog¹ szczepieñ ochronnych szczególnego znaczenia nabiera dostêpnoœæ skutecznych metod leczenia, a tak¿e monitorowanie grup ryzyka pod k¹tem serologicznych markerów infekcji oraz profilaktyka nieswoista (przestrzeganie ogólnych zasad zapobiegania zaka¿eniom). Zasadniczym celem terapii zaka¿eñ HCV jest osi¹gniêcie trwa³ej odpowiedzi wirusologicznej (SVR) przy zastosowaniu leczenia jak najmniej obci¹¿aj¹cego dla pacjenta. Dziêki wprowadzeniu pegylowanego interferonu alfa w skojarzeniu z rybawiryn¹ efektywnoœæ terapii wzw-C pod tym wzglêdem poprawi³a siê, ale wyniki takiego standardowego leczenia s¹ jeszcze niezadawalaj¹ce (SVR oko³o 50-80%). Ponadto kuracja jest d³ugotrwa³a, kosztowna i niesie ryzyko powa¿nych dzia³añ niepo¿¹danych, które bywaj¹ przyczyn¹ przerywania leczenia. Dlatego nadal poszukuje siê sposobów na skrócenie uci¹¿liwej dla pacjentów terapii i szuka siê skuteczniejszych i lepiej tolerowanych form interferonu oraz analogów nukleozydów o dzia³aniu podobnym do rybawiryny. W ró¿nych fazach badañ przedklinicznych i klinicznych s¹ te¿ liczne nowe preparaty przeciwwirusowe, na przyk³ad inhibitory proteazy (boceprewir i telaprewir s¹ ju¿ zarejestrowane w Unii Europejskiej) oraz inhibitory polimerazy i cyklofiliny, a tak¿e szczepionki terapeutyczne. Istnieje wiêc realna nadzieja na dalszy postêp w leczeniu zaka¿eñ HCV, tak¿e w naszym kraju, oczywiœcie o ile nowe rejestrowane leki bêd¹ dziêki refundacji udostêpniane polskim pacjentom. Piœmiennictwo: 1. Serafiñska S.: Zaka¿enia wirusami pierwotnie hepatotropowymi. [w:] Simon K. (red.): ZakaŸne choroby w¹troby i dróg ¿ó³ciowych. Termedia Wydawnictwa Medyczne, 2011,11-23. 2. Magdzik W.: Wirusowe zapalenie w¹troby typu C. Najbardziej istotne aspekty epidemiologiczne. Przegl. Epidemiol., 2006,60,751-757. 3. Rosen H.: Chronic Hepatitis C Infection. N. Engl. J. Med., 2011,364,2429-2438. 4. Kmieciak D., Kruszyna £., £aciñski M.: Receptory komórkowe wi¹¿¹ce cz¹steczki wirusa zapalenia w¹troby typu C. Post. Mikrobiol.,2006,45,233-244. 5. Flisiak R., Kalinowska A.: Czy mo¿emy wyleczyæ z zaka¿enia HBV lub HCV?. Zaka¿enia, 2010, 1, 62-67. 6. Terapeutyczne programy zdrowotne 2012. Leczenie przewlek³ego WZW typu C. Za³¹cznik nr 47 do zarz¹dzenia nr 59/2011/DGL Prezesa NFZ z dn. 10 paŸdziernika 2011 r. (on line) http://www.nfz. gov.pl (31.03.2012). 7. Filipek B., Zygmunt M.: Farmakoterapia wirusowego zapalenia w¹troby. [w:] Fyderek K. Filipek B. (red.): Problemy diagnostyki i terapii chorób przewodu pokarmowego. ZOZ Oœrodek UMEA Shinoda-Kuracejo,2010,19-26. 8. Halota W.: Standardy leczenia wirusowych zapaleñ w¹troby typu C. Rekomendacje polskiej grupy ekspertów HCV. Zaka¿enia, 2010,3,78-82. 9. Halota W.: Aspekty terapeutyczne zaka¿eñ HCV. Zaka¿enia, 2010, 1,57-61. 10. Juszczyk J.: Alternatywa leczenia przewlek³ego wirusowego zapalenia w¹troby C. Naturalny interferon alfa. Zaka¿enia, 2004,5,51-53. 11. Summary of product characteristics (on line) http://www.ema.europa.eu (31.03.2012). 12. Podlewski J.K., Chwalibogowska-Podlewska A.: Leki wspó³czesnej terapii. Wydanie XX. Tom 1-2. Medical Tribune Polska, Warszawa, 2010, 665-741. 13. Godzik P. i wsp.: Inhibitory wirusa zapalenia w¹troby typu C – mo¿liwoœci terapeutyczne. Przegl. Epidemiol., 2010, 64, 479-484. 14. £apiñski T.W., Flisiak R.: Nowe leki i ich dzia³ania niepo¿¹dane w terapii przewlek³ych zapaleñ w¹troby typu C. Post. Nauk Med., 2010, 10, 779-783. 15. Flisiak R., Flisiak M.: Boceprevir – nowe spojrzenie na terapiê zaka¿enia HCV. Zaka¿enia, 2011, 1, 46-50. 16. Godzik P. i wsp.: Inhibitory wirusa zapalenia w¹troby typu C – aktualne standardy oraz stan badañ. Przegl. Epidemiol., 2010, 64, 473-478. 17. Baryluk A. i wsp.: Wspó³czesne osi¹gniêcia dotycz¹ce badañ nad opracowaniem szczepionki przeciwko WZW C. Postêpy Hig. Med. Doœw., 2005, 59, 98-104. 18. Major M.E.:Prophylactic and Therapeutic Vaccination against Hepatitis C Virus (HCV): Developments and Future Perspectives. Viruses, 2009, 1, 144-165. Adres do korespondencji: prof. dr hab. Barbara Filipek Katedra Farmakodynamiki UJ CM 68-812 Kraków, ul. Medyczna 9 tel. 12 62 05 531 39 FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 2-3(23-24) 2012 FARMACJA KLINICZNA BADANIE WP£YWU ETANOLU W MODELU DOŒWIADCZALNYM NA SZCZURACH mgr farm. Ayurzana AMGALANBAATAR, mgr farm. Avirmed AMGALANBAATAR mgr farm. Dorjkhuu AMGALANBAATAR Health Sciences University of Mongolia e-mail: [email protected] Ethanol exposure in a rat model Streszczenie. Przewlek³e nadu¿ywanie alkoholu zwiêksza ekspresjê nestyny w uk³adzie miêœniowo-szkieletowym. Nasila równie¿ tworzenie melanocytów, skutkuj¹ce opóŸnieniem w stadiach rozwoju zawi¹zków zêbów. Celem badania by³o okreœlenie wp³ywu etanolu na ekto- i mezodermalne narz¹dy badanych zwierz¹t. Po zap³odnieniu zwierzêta podzielono na trzy grupy. Pierwsza grupa szczurów otrzyma³a dietê zawieraj¹c¹ 5% etanolu. 21. dnia ci¹¿y ciê¿arnym samicom szczurów po uœpieniu eterem usuniêto p³ody przy zastosowaniu ciêcia cesarskiego. Dla obserwacji histologicznej wycinki zabarwiono hematoksyfilin¹ i eozyn¹. Na potrzeby immunochemicznego badania tkanek wycinki spreparowano z przeciwcia³ami przeciwko lamininie i nestynie z zastosowaniem metody immunoperoksydazowej. Zaobserwowano, ¿e nestyna by³a rozmieszczona obficie w warstwie ziarnistej naskórka i cytoplazmie symplastów miêœniowych jak równie¿ w osteoblastach i osteoklastach chrz¹stki. Nasze badanie sugeruje, ¿e rozwój skóry oraz jej pochodnych a tak¿e procesy apoptozy by³y opóŸnione z powodu przewlek³ej ekspozycji na etanol. S³owa kluczowe: opóŸnienie apoptozy, ekspozycja na etanol, p³ód, laminina, nestyna, rozwój skóry i pochodnych. Summary. Chronic alcohol abuse increases the nestin expression in the muscle and skeletal system. It also increases the melanocyte formation, resulting in delays in the developmental stages of the tooth germ. The goal of our study was to determine the effects of ethanol on the ectodermal and mesodermal organs employing an animal model. After fertilization, the animals were divided into three groups. The first group of rats received 5% ethanol-containing diets. On GD 21, the pregnant rats were anesthetized with ether, and their fetuses were removed by cesarean section. For histological observation, sections were stained with hematoxilin and eosin. For immunohistochemical examination, sections were prepared with anti-laminin and anti-nestin antibodies using an immunoperoxidase method. Nestin was noted to be distributed abundantly in the granular layer of the epidermis and in the cytoplasm of myosymplasts, as well as in the osteoblasts and osteoclasts of the cartilage. Our study suggested that the development of skin and its derivatives was delayed, and the apoptotic processes were retarded from chronic ethanol exposure. Keywords: apoptosis retardation, ethanol exposure, fetus, laminin, nestin, skin and the derivatives development. INTRODUCTION The ingestion of ethanol during the perinatal period causes serious birth defects because of the disruption of normal embryonic development, the fetal alcoholic syndrome being the most devastating of these defects [1]. Fetal alcoholic syndrome is characteri- zed mainly by the retardation of pre- and post-natal growth, central nervous system (CNS) deficiencies, facial dysmorphology, and a particular set of anomalies of mesodermal and ectodermal organs [2]. The effects of ethanol on mesodermal and ectodermal organs include: the excessive accumulation of melanocytes on the epidermis [3], 40 FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 2-3(23-24) 2012 FARMACJA KLINICZNA an inhibition of osteoblast development [4], dental anomalies [5], heterotopic growth in the brain [6], and an irregular distribution of cells in the brain [7]. Prenatal exposure of ethanol induces increased numbers of melanocytes in the upper layer of the epidermis [8]. It has been shown that the pigmentation of skin and hair are the local sources and targets for POMC (proopiomelanocortin) derived peptides including adrenocorticotrophin (ACTH), melanocyte-stimulating hormone (MSH), and endorphins. It’s known that ethanol affects ACTH and increases the concentration of MSH in the blood. Thereby, it leads to increased melanocyte distribution in the epidermis [9]. Melanogenesis is the most vulnerable process adversely affected by ethanol exposure in utero [10]. Ethanol affects osteoblast development; it also alters tooth formation, and has been shown to impair the ossification process [11]. The skeletal changes that result from alcohol consumption seem to be independent of liver damage or calciotropic hormone levels, and there is much evidence showing that ethanol acts directly on osteoblast activity [12]. Studies in mice have shown a delay in the eruption of the incisors, reduced dimensions of the cranium and jaw [13] and disruption of enamel formation. It has been reported that ethanol exposure during the prenatal period induces various morphological changes in some brain regions, such as: leptomeningeal heterotopias, alterations of cortical architectures in the cerebrum, Purkinje cell loss, fusions of folia in the cerebellum, and a reduction in pyramidal cell numbers [14]. In the present study, we investigated the effect of maternal ethanol consumption on mesodermal and ectodermal organs by immunohistochemical staining, using nestin and laminin antibodies. MATERIAL AND METHODS Animals The following protocol was used in all studies. Virus-free adult (250-350 g), Wistar rats were raised and housed together in sa- me-sex groups from weaning onwards in the same temperature- and humidity-controlled vivarium, under a 12 h light/dark cycle (lights on 6:00 A.M.). Wistar rats were selected randomly and housed two per cage for fertilizing. On GD 21, pregnant rats were anesthetized with ether, and fetuses were removed by cesarean section. After surgery, they were housed in individual cages in temperature-controlled (22°C) and humidity-controlled (50%) rooms having a 12-h light/dark cycle. The control and EtOH groups and their dams were investigated for two and half months after surgery. After surgical recovery and acclimation to the liquid diet, the animals were assigned to the respective treatment groups for each study (again, with the exception of the chow group in study 1). Mean body weights were not equivalent in all groups (±4 g) within the individual studies. All animals were weighed at regular intervals throughout the experiments to monitor weight gain in each group. All animal procedures were done according to the Guide for the Care and Use of Laboratory Animals and the Institutional Ethics Committee of the Health Sciences University of Mongolia approved all experimental procedures. Melanogenesis is the most vulnerable process adversely affected by ethanol exposure in utero. Experimental Design The following study was designed to investigate the effects of long-term EtOH exposure. Twenty four Wistar rats, in both sexes, were divided into three groups: EtOH (n = 7), control (n = 8), and chow (n = 9). The first group was given free access to a liquid diet (Oriental Yeast Co., Tokyo, Japan), containing 5% ethanol. The second group of rats was fed the same liquid diet with the ethanol replaced by isocaloric sucrose. They were fed an equal volume of diet consumed by the ethanol exposed dams on a daily basis (pair fed control). As an intact control, the third groups of pregnant rats were fed lab chow and water ad libitum. All rats were housed in individual cages until delivery and allowed to give birth. Diets were served daily at 10 a.m. to ethanol-fed rats and pair-fed rats; they were weighed, and their diet intake levels had been measured, immediately ➤ 41 FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 2-3(23-24) 2012 FARMACJA KLINICZNA ➤ before being given the new diets. On GD 21, pregnant rats were anesthetized with ether, and fetuses were removed by cesarean section. For histological observation, sections were stained with hematoxilin and eosin. For immunohistochemical examination, sections were prepared with anti-laminin and anti-nestin antibodies using an immunoperoxidase method. Histology For histological studies, samples from control and experimental group animals were fixed in 10% neutral formalin, dehydrated in alcohol, cleared in xylene and mounted in paraffin wax and cut into 5 µm longitudinal sections on a microtome (Leitz 1512; Leitz, Wetzlar, Germany) for staining hematoxylin and eosin. The histological preparations were examined using a light microscope. Samples were also perfused with saline followed by 4% paraformaldehyde containing 0.2% picric acid in phosphate buffer (pH 7.2-7.4). They were then immersed in the same fixative overnight at 2-8°C, embedded in paraffin, and sliced along the sagittal plane at 5 µm. After that, for immunohistochemical examination, sections were irradiated with microwaves for 5 min in 10 mM citrate buffer (pH 6.0) and then incubated with anti-laminin and anti-nestin antibody. growth restriction, malformations, infarction and other morphological signs of chronic suffering were excluded from this study. Immunohistochemistry to detect nestin was performed as previously described [15]. Five mm sections were cut from each specimen, mounted on electrostatically charged slides, and dried. Sections were dewaxed, re-hydrated, and washed in PBS. PBS was used for all subsequent wash sand for antibody dilutions. Nestin antigenic sites were unmasked by application of 2% Normal Horse serum in 0.01 M PBS and incubated for 20 min at room temperature; the slides were then rinsed by PBS to block endogenous peroxidase, and subsequently incubated for an hour at room temperature with anti-nestin (working dilution 1:1600). The ABC system (Vector Laboratories; Burlin-game, CA) was applied on sections of the samples, and there action was developed with 1 mg/ml 3,3¶-diaminobenzidinetetrahydrochloride (Sigma) dissolved in 0.05 M TrisHCl buffer, pH 7.6 containing 0.5% H2O2. Harris hematoxylin was used for nuclear counter-staining. Cognate sections were stained with hematoxylin and eosin to check for the pathologies or malformations. Statistical Methods The Graph Pad prism was used to analyze these data sets. Differences in mean values between groups were considered significant if p < 0.05. Immunohistochemistry RESULTS The pups of treated dams weighed 21% less than the control pups at birth. Antibodies Primary antibodies were purchased as follows: mouse anti-rat nestin monoclonal antibody (P21263 AbD serotec, UK) and rabbit anti-laminin polyclonal antibody (P07942 AbD serotec, UK.) Secondary antibodies were obtained from the following sources: Biotinylated anti-mouse IgG made in horse (BA 2000) Vectastain Elite ABC kit, Vector laboratories. Tissues were taken from rat’s embryo, and they were fixed in 4% buffered formalin and 4% buffered paraformaldehyde containing 0.2% picric acid for 24-48 hr. The conditions associated with prolonged stress such as The initial weight (301±7.4 vs 265±9.70) and the ended weight of pregnant female rats (388±12.51 vs 287±9.2) were significantly reduced in the treated group, despite maintaining a healthy appearance; the average weight gain of controls was approximately 25% greater than that of the treated rats (table 1). The gestational period of treated mothers was longer than that of the control rats, and the pups of treated dams weighed 21% less than the control pups at birth (4.77±0.23 vs 6.04±0.82). Histological analysis in the ethanol treated group revealed significant changes on the 42 FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 2-3(23-24) 2012 © From the autors’ own sources FARMACJA KLINICZNA Figure 1. Photomicrograph of skin (taken from the temporal region of brain) at low magnification. HB-hair bulb, M-melanocytes, N-nestin, A, B H&E stain, C, D Nestin immunostaining in a consecutive section of A and B, (A, D-pair fed, B, C- EtOH exposed rats) Laminin positive areas were not detected. Bars A, B 200 µm, C, D 600 µm Table 1. © From the autors’ own sources The values are the mean ± SD. *p=0.05 compared to the controls Figure 2. Photomicrograph of sagittal section of the cerebellum in an ethanol exposed rat. A, B H&E stain. Arrows in A and B indicate the irregular distribution of the granular layer, Bars, A, B 400 µm skin and its derivatives. For the most part, differential development of epidermis was delayed and melanocytes appeared abundantly in the upper layers of epidermis. It could be seen in Figure 1. Note that the significant higher accumulation of melanocytes on the spinous, granular, and translucent layers of epidermis in EtOH fed group. Nestin was detected mostly in the hair bulb of skin in the EtOH fed group. In the EtOH exposed group, we found the irregular distribution of cells in the granular ➤ 43 FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 2-3(23-24) 2012 FARMACJA KLINICZNA © From the autors’ own sources © From the autors’ own sources ➤ It was found that nestin and laminin were detected differently in the skeletal system. Figure 3. Photomicrograph of caput of humerus, N-nestin, A-pair fed, B-EtOH exposed group, Ch-chondrocytes, H&E stain, Bars A, B 400 µm Figure 4. Photomicrograph of the shoulder muscle, N-nestin, A-pair fed, B-EtOH exposed group. H&E stain, Bars A, B 400 µm layer of the cerebellum (Figure 2). This morphological alteration was observed in all ethanol exposed rats. Purkinje cell soma, dendrites, and axons were strongly labeled with and laminin antibody in ethanol exposed rats, as well as in pair-fed rats. The laminin positive Purkinje cells were not found in the molecular layer or ectopically in the medullary layer of ethanol exposed rat (data not shown). It was found that nestin and laminin were detected differently in the skeletal system. The skeletal system of the ethanol exposed group was rich in nestin accumulation. However, this accumulation had not occurred in the control group. Additionally, osteoblasts were full of nestin accumulation, but laminin were not determined in the skeletal system. The skeletal development was evaluated by nestin accumulation. Mainly nestin had occurred on osteoclasts in the ethanol exposed group (Figure 3). Nestin was also found more on osteoblasts of caput of humerus in the ethanol exposed group, rather than controls. The muscle system of the ethanol exposed and the control group of rats appeared un- der light microscope. The nestin accumulations were observed in the myoblasts of ethanol exposed rats, and then the control group. The photomicrograph (Figure 4) reveals part of a muscle that has been cut in cross section. The bundles of muscle fibers with nestin accumulation can be identified. In contrast to the integumentary system, nestin accumulations can be identified in many of the myoblasts. The nestin accumulation on the secondary muscle bundle is also readily visible. Nestin was abundant on the shoulder muscles. Mainly nestin had occurred on myosymplasts, which form the secondary muscle bundle. The sagittal section of the first mandibular molar was chosen for observation. In the control group, the developmental stage of the tooth germ was the late bell stage (after the initiation of calcification) (Figure 5A, D). Odontoblasts were observed, and the enamel and dentin formation had already formed. In the ethanol exposed group, the developmental stage of the tooth germ was the early bell stage. Odontoblasts were not observed, and enamel formation had not started (Figure 5B, C). 44 FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 2-3(23-24) 2012 © From the autors’ own sources FARMACJA KLINICZNA Figure 5. Photomicrograph of the first mandibular molar on the first postnatal day, showing structural characteristics of the tooth germ, P-pulp, O-odontoblast, E-enamel, D-dentin, A, B-pair fed, C, D-EtOH exposed group. H&E stain, Bars A, C 100 µm, B, D 400 µm DISCUSSION Various methods for studying the effects of alcohol consumption have been reported in the literature and differ in the species, ethanol concentration, experimental groups, duration of ethanol administration, and periods of exposure [16]. In the present study, oral administration was used because it is more similar to human exposure. As shown here, ethanol exposure during the gestational period was affected by litter size (number of offspring/ /dam) and by the body weight of the offspring of alcoholic dams, a finding that agreed with other studies [17]. Studies in rodents have shown that ethanol directly affects the development of embryonic tissue and results in a low birth weight, even when the nutritional status of the dams is maintained to allow normal weight gain during pregnancy [18]. Our findings are consistent with other studies [19] which have shown that alcoholic dams lose body weight during pregnancy and have a smaller number of offspring compared to isocalorically fed dams. These results suggest that ethanol directly affects the capacity to bear offspring, regardless of the nutritional status. In the present study, we found various malformations on the mesodermal and ectodermal organs. There have been a few reports addressing nestin evaluation following chronic ethanol exposure in utero. We found that chronic ethanol exposure in utero could induce an increased amount of nestin accumulation in the mesodermal and ectodermal organs of fetuses even though their dams did not receive a lethal amount of ethanol. We observed that the nestin accumulation was increased from the chronic ethanol exposure in utero. It was elevated mostly in the integumentary and musculoskeletal system. In particular, nestin was observed abundantly in hair follicles, on osteoblasts, and on osteoclasts. Some clinical studies demonstrated that the development of osteoblasts could be Studies in rodents have shown that ethanol directly affects the development of embryonic tissue and results in a low birth weight, even when the nutritional status of the dams is maintained to allow normal weight gain during pregnancy. ➤ 45 FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 2-3(23-24) 2012 FARMACJA KLINICZNA ➤ The administration of ethanol during pregnancy influenced the developmental stages and, hence, enamel formation. (...) The tissue responses to the ingestion of ethanol during pregnancy are not uniform. altered by ethanol exposure [20, 21]. Nestin deposits predominantly occurred in the osteoblasts and osteoclasts of cartilage on the caput of the humerus in ethanol exposed rats. It may be that the metabolites of ethanol activate the growth of bones which are known to develop rapidly. Such metabolites could also be activating blood regeneration. Those results confirm the study done by Teranishi et al. [22], where nestin was determined to be predominantly on the area of angiogenesis. It has been reported that ethanol exposure may also have deleterious effects on the vasculature disrupting angiogenesis [23]. We believe that nestin occurred predominantly after ethanol exposure. It may be from the cytoprotective effect of nestin, or, it may have increased because of protection from mutagenic agents. Additionally, it was reported that nestin expression leads to a cytoprotective effect on the endothelial growth factor in the rat’s vascular smooth muscle cells [24]. The mechanism by which ethanol affects the tooth germ is not yet fully understood. Ethanol may affect a variety of processes, including interaction with the membranes of developing cells and alterations in the growth factors and cellular metabolism needed for normal growth. Ethanol is a potent teratogen that affects the proliferation, migration and differentiation of neural crest cells, thereby retarding the development of cellular structures that are dependent on morphogenesis [25]. The cells of the neural crest differentiate in several directions during embryonic development and give rise to various structures, including most of the embryonic connective tissue of the facial area that contributes to the development of the teeth [26]. Since ethanol inhibits EGF receptors [27], it is possible that EGF may be prevented from exerting its function during ameloblastic differentiation, hence delaying cellular activity and reducing deposition of the enamel matrix. This suggestion agrees with Guerrero [28], who reported that the delayed calcification of dentin in ethanol-treated animals resulted in reduced cellular activity and delayed functions because of the effects of ethanol in the early stages of embryonic development. In the ETOH group, the developmental stages were delayed and enamel formation was not completed. These changes suggested that the administration of ethanol during pregnancy influenced the developmental stages and, hence, enamel formation [29]. The results of the present study and those of other investigations [30, 31], have shown that the tissue responses to the ingestion of ethanol during pregnancy are not uniform. Hence, we observed that the enamel formation was more pronounced in the enamel matrix than in the tooth germ as a whole, which may indicate that enameloblasts were more susceptible to ethanol than other cells during the period analyzed. In support of this conclusion, Phillips and Krueger [32] stated that cells with intense metabolic activity show a specific response when exposed to ethanol. In conclusion, ethanol intake during pregnancy reduced the development of the tooth germ and enamel matrix formation, and delayed the overall tooth development and tooth protrusion. The apoptotic processes were retarded from the chronic ethanol exposure. It could be said as the following. The melanocyte formation was increased and differential development of epidermis was decreased. Nestin and laminin accumulation were increased. It was seen in myoblasts, osteoblasts, and osteoclasts at the primary ossification center, and at the proximal end of extremities, particularly on its plate of muscle differentiation. Adres do korespondencji: Otgonbaatar Urjin Mongolia Ulaanbaator PO 23 Box 163 References: 1. Chaudhuri J.D.: Alcohol and the developing fetusa review. Med. Sci. Monit. 2000, 6, 1031-1041. 2. Church M.W., Eldis F., Blakley B.W., Bawle E.V.: Hearing, language, speech, vestibular, and dentofacial disorders in fetal alcohol syndrome. Alcohol. Clin. Exp. Res. 1997, 21, 227-237. 3. William J., Speroff L., Glass R.H., Kase N.G.: Clinical gynecologic endocrinology and infertility, 5th ed., Baltimore, 1994. 78. 46 FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 2-3(23-24) 2012 FARMACJA KLINICZNA 4. Hamilton J.D., O’Flaherty E.J.: Effects of lead exposure on skeletal development in rats. Fundam, Appl. Toxicol, 1994, 22, 594-604. 5. Wezeman F.H., Emanuele M.A., Emanuele N.V., Moskal S.F.: Chronic ethanol consumption during male rat adolescence impairs skeletal development through effects on osteoblast gene expression, bone mineral density, and bone strength. Ethanol Clin Exp Res. 1999, 3, 1534-1542. 6. Hiromi Sakada-Haga, Kazuhiko Sawada, Setsuji Hisano, Yoshihiro Fukui: Administration schedule for an ethanol containing diet in pregnancy affects types of offspring brain malformations. Acta Neurophatol, 2002, 104, 305-312. 7. Hiromi Sakada-Haga, Kazuhiko Sawada, Setsuji Hisano, Yoshihiro Fukui: Abnormalities of cerebellar foliation in rats prenatally exposed to ethanol. Acta Neurophatol, 2001; 102:36-40 8. Swaab D.F., Tilders F.J.H.: Stimulation of intrauterine growth in rat melanocyte stimulating hormone. Endocrinology, 1976, 70, 445-455. 9. Bennett G.S., Fellini, S.A., Toyama Y., Holtzer H.: Redistribution of intermediate filament subunits during skeletal myogenesis and maturation in vitro. Cell Biol, 1979, 82, 577-584. 10. Ronis M.J.J., Gandy J., Badger T.M.: Endocrine mechanisms underlying reproductive toxicity in the developing rat chronically exposed to dietary lead. Toxicol. Environ, 1998, Health Part A 54, 77-99. 11. Lumpkin C.K.: Skeletal effects of developmental lead exposure in rats. Toxicol. Sci. 200, 62, 321-329. 12. Turner R.T.: Skeletal response to ethanol. Ethanol Clin Exp Res, 2000, 24, 1693-1701. 13. Gerhart M.J., Reed B.Y., Veech R.L.: Ethanol inhibits some of the early effects of epidermal growth factor in vivo. Ethanol. Clin. Exp. 1988, 12, 116-118. 14. Hiromi Sakada-Haga, Kazuhiko Sawada, Setsuji Hisano, Yoshihiro Fukui: Adverse effects of maternal ethanol consumption on development of dorsal hippocampus in rat offspring. Acta Neurophatol. 2003, 105, 30-36. 15. Nakane K., Pierce G.B.: Enzyme labeled antibody. Histochem. Cytochem, 1966, 14, 929 16. Ronis M.J., Badger T.M., Shema S., Roberson P.K., Shaikh F.: Reproductive toxicity and growth effects in rats exposed to lead at different periods during development, Toxicol. Appl. Phamacol, 1996, 136, 361-371. 17. Hiromi Sakada-Haga, Kazuhiko Sawada, Setsuji Hisano, Yoshihiro Fukui: Administration schedule for an ethanol containing diet in pregnancy affects types of offspring brain malformations, Acta Neurophatol, 2002, 104, 305-312. 18. Weinberg J., D’Alquen G., Bezio S.: Interactive effects of ethanol intake and maternal nutritional status on skeletal development of fetal rats. Ethanol, 1990, 7, 383-388. 19. Giglio M.J., Vieiro M., Friedman S., Bozzini CE.: Effect of prenatal ethanol exposure on the growth of rat mandible skeletal units. Biol.Buccale, 1987, 15, 211-216. 20. Dyer S.A., Buckendahl P., Sampson H.W.: Ethanol consumption inhibits osteoblastic cell proliferation and activity in vivo. Ethanol, 1998, 16, 337-341. 21. Ten Cate AR., Oral Histology. Development, Structure, and Function. 5th ed., Mosby, Saint Louis, 1998, 54. 22. Teranishi N., Naito Z., Ishiwata T.: Identification of neovasculature using nestin in colorectal cancer. Oncol, 2007, 30(3), 593-603. 23. Gerhart M.J., Reed B.Y., Veech R.L.: Ethanol inhibits some of the early effects of epidermal growth factor in vivo. Ethanol. Clin. Exp, 1988, 12, 116-118. 24. Gerhart M.J., Reed B.Y., Veech R.L.: Ethanol inhibits some of the early effects of epidermal growth factor in vivo. Ethanol. Clin. Exp, 1988, 12, 116-118. 25. Turner R.T.: Skeletal response to ethanol. Ethanol Clin Exp Res, 2000, 24, 1693-1701. 26. Weinberg J., D’Alquen G., Bezio S.: Interactive effects of ethanol intake and maternal nutritional status on skeletal development of fetal rats. Ethanol, 1990, 7, 383–388. 27. Sampson H.W., Chaffin C., Lange J., DeFee B.: Ethanol consumption by young actively growing rats: a histomorphometric study of cancellous bone. Ethanol Clin Exp Res, 1997, 21, 352-359. 28. Guerrero J.C.H.: Morphologic effects of maternal ethanol intake on skull, mandible, and tooth of the offspring in mice. Oral Biol, 1990, 2, 460-469. 29. Sulik K.K., Johnston M.C., Webb M.A.: Fetal ethanol syndrome: embryogenesis in a mouse model. Science, 1981, 214, 936-938. 30. Sampson H.W., Chaffin C., Lange J., DeFee B.: Ethanol consumption by young actively growing rats: a histomorphometric study of cancellous bone. Ethanol Clin Exp Res, 1997, 21, 352-359. 31. Ten Cate AR., Oral Histology. Development, Structure, and Function. 5th ed., Mosby, Saint Louis, 1998, 68-69. 32. Phillips D.E., Krueger S.K.: Effects of combined pre- and postnatal ethanol exposure (three trimester equivalency) on glial cell development in rat optic nerve. Dev. Neurosci, 1992, 10, 197-206. 47 FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 2-3(23-24) 2012 Kwartalnik Naukowo-Zawodowy Rok za³o¿enia 2000 PATRONAT Polskie Towarzystwo Lekarskie Litewskie Towarzystwo Farmaceutyczne Europejskie Towarzystwo Farmacji Onkologicznej Polskie Stowarzyszenie Farmaceutów Onkologicznych Punktacja Ministerstwa Nauki i Szkolnictwa Wy¿szego 6 punktów naukowych Farmacja Onkologiczna W POLSCE I NA ŒWIECIE ONCOLOGY PHARMACY IN POLAND AND IN THE WORLD CZY PRZE£OM W LECZENIU ZAAWANSOWANEGO CZERNIAKA? dr n. farm. Jerzy £AZOWSKI1, Jonas SALIS2 1 Polskie Stowarzyszenie Farmaceutów Onkologicznych, 2 student Wydzia³u Farmaceutycznego Kowieñskiego Uniwersytetu Medycznego w Kownie (Litwa) e-mail: [email protected] Is there breakthrough in the treatment of advanced melanoma? Streszczenie. Czerniak jest najczêœciej wystêpuj¹cym rakiem skóry i najbardziej agresywnym wœród wszystkich raków, charakteryzuj¹cym siê szybkim rozwojem i z³ym rokowaniem. Rozpoznany we wczesnym stadium, jest na ogó³ ca³kowicie wyleczalny, natomiast w stadiach zaawansowanych z przerzutami jego leczenie stale jeszcze daje niezadowalaj¹ce efekty. Dotychczas stosowane leki: dakarbazyna, paklitaksel, karboplatyn¹ i inne chemioterapeutyki s¹ ma³o skuteczne, a efekty ich dzia³ania s¹ bardzo ograniczone w czasie. Podobnie wygl¹da sytuacja w próbach leczenia tego nowotworu interleukin¹ 2 lub interferonem alfa b2. Dlatego stale prowadzone s¹ prace badawcze nad nowymi lekami. Efektem tych badañ by³o m.in. wprowadzenie przez Drug and Food Administration w 2011 r., po raz pierwszy od wielu lat 2 leków przeznaczonych do leczenia zaawansowanego czerniaka z przerzutami: ipilimumabu i wemurafenibu. Oba omówione w tym przegl¹dzie leki maj¹ zupe³nie nowe mechanizmy dzia³ania i chocia¿ nie s¹ pozbawione powa¿nych wad, wydaj¹ siê stanowiæ istotny postêp w leczeniu czerniaka i otwieraæ nowe mo¿liwoœci jego leczenia. S³owa kluczowe: badania kliniczne, czerniak, immunoterapia, ipilimumab, terapia celowana, wemurafenib. Summary. Metastatic melanoma remains one of the most often skin cancers and the most aggressive of all cancers. It is characterized by rapid development and poor prognosis. Recognized in early stages is generally curable, but in the advanced stages with metastases its treatment is still unsatisfactory. Current therapy with dacarbazine, paclitaxel, carboplatin and other chemotherapeutic agents is poorly effective and the effects are time limited. Treatment with interleukin 2 and interferon alfa 2b also did not improve significantly the situation. So there are carried constant trials on the development of new drugs. In 2011, for the first time since nearly 40 years American Food and Drug Administration had approved two new drugs for the treatment of advanced metastatic melanoma: ipilimumab and vemurafenib. Both drugs discussed in this review have novel mechanisms of action and although they are not devoided of some serious shortcomings, it seems that they mean significant advance in the treatment of melanoma and open new possibilities in its treatment. Keywords: clinical trials, malignant melanoma, immunotherapy, ipilimumab, targeted therapy, vemurafenib. FARMACJA ONKOLOGICZNA Czerniak jest patologi¹ znan¹ od bardzo dawna, która staje siê obecnie coraz wa¿niejszym problemem zdrowotnym w wielu pañstwach. Zwiêkszaj¹ce siê wystêpowania czerniaka obserwowane w ostatnich latach i jego bliski zwi¹zek z okreœlonymi indywidualnymi i œrodowiskowymi czynnikami predysponuj¹cymi, jak równie¿ znaczenie wczesnego rozpoznania uzasadniaj¹ du¿e zainteresowanie tym nowotworem. Jego rozwój w tak ³atwo dostêpnej tkance, jak¹ jest skóra, u³atwia jego rozpoznanie, a du¿a wra¿liwoœæ ludzi na jego objawy i skutki przyczynia siê do tego, ¿e leczenie podejmowane we wczesnych jego stadiach powoduje w wiêkszoœci przypadków ca³kowite wyleczenie. Czerniak jest rakiem skóry, który wywodzi siê z niekontrolowanego rozrostu wyspecjalizowanych komórek, zwanych melanocytami, odpowiedzialnych za wytwarzanie pigmentu w warstwie podstawnej naskórka. Jest najbardziej agresywnym rakiem u cz³owieka. EPIDEMIOLOGIA Czerniak jest najbardziej z³oœliwym nowotworem skóry, który charakteryzuje siê najwiêksz¹ dynamik¹ wzrostu liczby zachorowañ. Œwiatowa Organizacja Zdrowia szacuje, ¿e na ca³ym œwiecie corocznie umiera na raka skóry 66.000 osób, z czego oko³o 80% zgonów spowodowane jest czerniakiem [1]. W Polsce w latach 1982-2002 liczba zachorowañ na czerniaka zwiêkszy³a siê niemal trzykrotnie i stale wykazuje tendencjê wzrostow¹. Czêœciej wystêpuje u kobiet (oko³o 1200 zachorowañ rocznie) ni¿ u mê¿czyzn (1000 zachorowañ rocznie). Mediana zachorowañ jest podobna u obu p³ci i wynosi 51 lat. Liczba zgonów spowodowanych czerniakiem wynosi u mê¿czyzn i kobiety odpowiednio 500 i 400 przypadków rocznie. Czerniak mo¿e pojawiæ siê w dowolnym miejscu cia³a [2]. U mê¿czyzn najczêœciej wystêpuje na tu³owiu, g³owie i szyi, u kobiet rozwija siê najczêœciej na ramionach i nogach. Wystêpuje przede wszystkim u osób doros³ych, ale mo¿e te¿ pojawiæ siê u dzieci. Za najistotniejsze czynniki ryzyka zachorowania na czerniaka uznaje siê: intensywne dzia³anie naturalnego (promieniowanie s³oneczne) i sztucznego (³ó¿ka opalaj¹ce, solaria) œwiat³a, promieniowanie ultrafioletowe, sta³e dra¿nienie mechaniczne znamion, nisk¹ zawartoœæ barwnika w skórze oraz predyspozycje genetyczne (np. rodzinny zespó³ zmian atypowych). W chwili rozpoznania u oko³o 80% chorych czerniak skóry ma charakter zmiany miejscowej, natomiast stadium regionalnego zaawansowania i uogólnienia wystêpuje jedynie odpowiednio u 15% i 5% chorych [2]. CZERNIAK A IMMUNOGENNOŒÆ Czerniak jest uwa¿any za raka „immunogennego” z uwagi na mo¿liwoœæ jego spontanicznej regresji. Zmiany czerniakowe czêsto wi¹¿¹ siê z infiltracj¹ limfocytami, koreluj¹c¹ z powierzchni¹ regresji histologicznej. Co wiêcej, stwierdzono zwiêkszon¹ czêstoœæ wystêpowania czerniaka u pacjentów po przeszczepach poddawanych leczeniu immunosupresyjnemu. Pacjenci z obni¿on¹ odpornoœci¹ nara¿eni s¹ na wiêksze ryzyko zgonu z powodu czerniaka, co wskazuje, ¿e jego komórki s¹ podatne na kontrolê przez uk³ad odpornoœciowy. Wczeœniejsze badania kliniczne wykaza³y zwi¹zek pomiêdzy autoimmunizacj¹ a prze¿yciem pacjentów po operacyjnym usuniêciu czerniaka [3]. Najbardziej przekonuj¹ce dowody na to, ¿e czerniak mo¿e byæ immunogenny, pochodz¹ z podstawowych badañ przedklinicznych dotycz¹cych biologii komórek T oraz rozpoznawania antygenu. Mimo ¿e podstawy immunologii guzów mo¿na stosowaæ do wszystkich rodzajów nowotworów, jej znaczenie wykazano po raz pierwszy w³aœnie w czerniaku i to w nim by³y najintensywniej badane mo¿liwoœci zastosowania immunoterapii. Stosowanie interleukiny 2 i interferonu alfa powodowa³o u niewielkiego odsetka chorych wyd³u¿on¹ odpowiedŸ, a nawet wyleczenie. Nale¿y zauwa¿yæ, ¿e czerniak nie jest jedynym nowotworem z³oœliwym reaguj¹cym na leczenie immunologiczne, bowiem zachêcaj¹ce efekty uzyskano te¿ w raku p³uca, raku komórek nerkowych, raku prostaty i innych [3]. Zwiêkszaj¹ce siê wystêpowania czerniaka obserwowane w ostatnich latach i jego bliski zwi¹zek z okreœlonymi indywidualnymi i œrodowiskowymi czynnikami predysponuj¹cymi, jak równie¿ znaczenie wczesnego rozpoznania uzasadniaj¹ du¿e zainteresowanie tym nowotworem. W Polsce w latach 1982-2002 liczba zachorowañ na czerniaka zwiêkszy³a siê niemal trzykrotnie i stale wykazuje tendencjê wzrostow¹. Czêœciej wystêpuje u kobiet (oko³o 1200 zachorowañ rocznie) ni¿ u mê¿czyzn (1000 zachorowañ rocznie). DOTYCHCZASOWE LECZENIE CZERNIAKA W przypadku zmian miejscowych postêpowaniem z wyboru jest leczenie chirurgiczne polegaj¹ce na wyciêciu pierwotnej zmiany ➤ 49 FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 2-3(23-24) 2012 FARMACJA ONKOLOGICZNA ➤ Podczas gdy celem chemioterapii jest doprowadzenie w docelowych komórkach rakowych do zaburzeñ w ich cyklu komórkowym i ich apoptozy, immunoterapia polega na wzmocnieniu mechanizmów odpornoœciowych odpowiedzialnych za naturaln¹ eliminacjê nieprawid³owych komórek. Mechanizm dzia³ania ipilimumabu polega na tym, ¿e umo¿liwia on silniejsz¹ reakcjê odpornoœciow¹ ni¿ ta, jaka mog³aby wyst¹piæ samoistnie u chorych na czerniaka. po wykonaniu biopsji tej¿e zmiany i rozpoznaniu czerniaka skóry, co czêsto wi¹¿e siê z ca³kowitym wyleczeniem. Postêpy w leczeniu uzupe³niaj¹cym oraz paliatywnym u chorych z czerniakiem uogólnionym s¹ natomiast stale niezadowalaj¹ce. WskaŸniki prze¿yæ 5-letnich wynosz¹ we wczesnych postaciach czerniaka 60-90%, zaœ w stadium regionalnego zaawansowania i stanie uogólnienia odpowiednio 20-70% i 5-10% [4]. Dakarbazyna do 2011 r. by³a jedynym zarejestrowanym lekiem stosowanym w leczeniu uogólnionego czerniaka, przy czym jej stosowanie i skutecznoœæ s¹ bardzo ograniczone (odpowiedŸ obiektywna – u 15% chorych, mediana czasu trwania odpowiedzi – 4 miesi¹ce). Paklitaksel w monoterapii lub w skojarzeniu z karboplatyn¹ nie wp³ywa³ w zasadniczy sposób na przed³u¿enie czasu trwania odpowiedzi w ramach drugiego rzutu leczenia i nie zosta³ dotychczas zarejestrowany do leczenia zaawansowanego czerniaka [4]. W badaniach z losowym doborem chorych nie potwierdzono te¿ wiêkszej skutecznoœci wielolekowych schematów z udzia³em dakarbazyny, ³¹cznie z cisplatyn¹, winblastyn¹, pochodnymi nitrozomocznika (np. karamustyna) lub tamoksyfenem [4]. Wyniki badañ wskazuj¹, ¿e interleukina-2 (IL-2) w monoterapii lub ³¹cznie z interferonem alfa 2b nieznacznie zwiêksza wskaŸnik odpowiedzi bez wp³ywu na czas ca³kowitego prze¿ycia, przy czym dzia³ania niepo¿¹dane s¹ wyraŸniej bardziej nasilone [4]. IMMUNOTERPIA CZERNIAKA Podczas gdy celem chemioterapii jest doprowadzenie w docelowych komórkach rakowych do zaburzeñ w ich cyklu komórkowym i ich apoptozy, immunoterapia polega na wzmocnieniu mechanizmów odpornoœciowych odpowiedzialnych za naturaln¹ eliminacjê nieprawid³owych komórek. Podejœcie to nie jest nowe, bowiem naukowcy od ponad 100 lat, wraz z coraz wiêksz¹ wiedz¹ o systemie odpornoœciowym cz³owieka opracowywali ju¿ tego rodzaju leki. Warto tu zauwa¿yæ, ¿e ju¿ w 1860 r. Ehrlich sugerowa³ zastosowanie czynnej immunizacji w leczeniu raka [5]. IPILIMUMAB Mechanizm dzia³ania Ipilimumab (Yervoy® – Bristol-Myers Squibb) jest ludzkim przeciwcia³em monoklonalnym w klasie IgG1 hamuj¹cym cytotoksyczny antygen 4 limfocytu T (cytotoxic T-lymphocyte antygen 4 – CTLA-4) wystêpuj¹cy na powierzchni komórek czerniaka. Mechanizm jego dzia³ania polega na tym, ¿e umo¿liwia on silniejsz¹ reakcjê odpornoœciow¹ ni¿ ta, jaka mog³aby wyst¹piæ samoistnie u chorych na czerniaka. CTLA-4 mo¿na traktowaæ jako cz¹steczkê niszcz¹ca lub hamuj¹c¹ komórki T, a ipilimumab przeszkadza im w tym dzia³aniu, umo¿liwiaj¹c im wiêksz¹ aktywnoœæ i proliferacjê. W efekcie aktywowane limfocyty T poprzez mechanizmy cytotoksycznoœci i wydzielanie cytokin powoduj¹ apoptozê komórek czerniaka [6]. Farmakokinetyka Farmakokinetykê ipilimumabu badano u 498 pacjentów z zaawansowanym czerniakiem, którzy otrzymywali dawki inicjuj¹ce wahaj¹ce siê od 0,3 do 10 mg/kg podawane co 3 tygodnie, do osi¹gniêcia 4 dawek. Wartoœci Cmax, Cmin, oraz AUC okaza³y siê proporcjonalne do wielkoœci podawanych dawek [7]. Przy powtarzanym podawaniu ipilmumabu co 3 tygodnie jego klirensu nie zmienia³ siê w czasie. Obserwowano niewielk¹ kumulacjê systemow¹ leku, jej wspó³czynnik wynosi³ 1,6 lub mniej w odniesieniu do Cmax, Cmin i AUC. Przeciêtnie stê¿enie w osoczu, w stanie stacjonarnym, po stosowaniu dawki 3 mg/kg m.c. wynosi³o 21,8 mg [7]. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej obliczono wartoœci nastêpuj¹cych parametrów: œredni okres pó³trwania – 15 dni, geometryczny œredni klirens systemowy 15,3 mL/h oraz geometryczna œrednia objêtoœci dystrybucji 7,22 L (7). Klirens ipilimumabu zwiêksza siê wraz ze wzrostem masy cia³a i wzrostem poziomu dehydrogenazy mleczanowej, ale nie wymaga to modyfikowania dawki. Nie jest on zale¿ny od wieku, p³ci, czynnoœci w¹troby i nerek, stanu immunogennoœci oraz wczeœniej stosowanego leczenia przeciwrakowego [7]. 50 FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 2-3(23-24) 2012 FARMACJA ONKOLOGICZNA Badania kliniczne Korzystne wyniki 3 badañ klinicznych fazy 2, w których ipiliumamab podawano 4000 pacjentom, tak w monoterapii jak i ³¹cznie ze szczepionkami, chemioterapi¹ lub IL2 da³y podstawy do podjêcia badañ fazy 3. Wyniki pierwszego z tych badañ po raz pierwszy przedstawiono na konferencji ASCO w czerwcu 2010 r. By³o to randomizowane, podwójnie œlepe badanie przeprowadzone w 125 oœrodkach medycznych, którym objêto 676 pacjentów z zaawansowanym czerniakiem, u których nast¹pi³a progresja choroby po leczeniu standardowym. Pacjenci ci zostali podzieleni losowo na 3 grupy w proporcji 3:1:1. Pierwsza grupa otrzymywa³a ipilmumab ³¹cznie z glikoprotein¹ (gp100), druga sam ipilmumab, a trzecia sam¹ glikoproteinê. WskaŸnik ogólnych prze¿yæ by³ znamiennie d³u¿szy u pacjentów otrzymuj¹cych sam ipilimumab (10,1 miesi¹ca) lub ipilmumab z gp100 (10,0 miesiêcy) ni¿ w grupie leczonej sam¹ gp100 (6,4 miesi¹ca). Odpowiedzi ogranicza³y siê jednak tylko do niewielkiej podgrupy pacjentów: pe³n¹ odpowiedŸ uzyskano u 1% pacjentów, a czêœciow¹ u 5-10% [8]. Wyniki tego badania sta³y siê podstaw¹ do zarejestrowania ipilimumabu w marcu 2011 r. przez amerykañsk¹ Food and Drug Administration (FDA) jako leku drugiej linii w leczeniu zaawansowanego czerniaka z przerzutami. W chwili rejestracji ipilimumab by³ pierwszym lekiem, w przypadku którego udowodniono, ¿e wyd³u¿a okres prze¿ycia w zaawansowanym czerniaku. W lipcu 2011 r. Komisja Europejska zaaprobowa³a ipilimumab do leczenia doros³ych pacjentów z wczeœniej leczonym czerniakiem. W drugim badaniu fazy 3 podwójnie œlepym i kontrolowanym placebo porównywano ipilimumab z dakarbazyn¹. 502 wczeœniej nie leczonych chorych na czerniaka z przerzutami randomizowano w proporcji 1:1 do grupy leczonej dakarbazyn¹ lub ipilimumabem i dakarbazyn¹. Ipilimumab by³ podawany w dawce 10 mg/kg m.c., znacznie wiêkszej ni¿ w wczeœniejszym badaniu, a tak¿e wiêkszej ni¿ zatwierdzona przez FDA. Ogólne prze¿ycie wyd³u¿y³o siê z 9,1 miesi¹ca w grupie leczonej dakarbazyn¹ i placebo do 11,2 miesi¹ca w grupie otrzymuj¹cej oba leki (ró¿nica ta by³a statystycznie znamienna), a 3-letnie prze¿ycie zwiêkszy³o siê odpowiednio z 12,1% do 20,8%. Wyd³u¿one prze¿ycie odnotowano u kilku pacjentów, których obserwowano przez 4 lata. Poprawa ta ³¹czy³a siê jednak z wystêpowaniem powa¿nych dzia³añ niepo¿¹danych [9]. Na podstawie powy¿szego badania FDA w lipcu 2011 r. rozszerzy³a wskazania do stosowania ipilimumabu jako leku pierwszej linii leczenia czerniaka, niekwalifikuj¹cego siê do resekcji lub czerniaka z przerzutami. OdpowiedŸ na leczenie ipilimumabem mo¿e pojawiæ siê póŸno i wahaæ siê od kilku tygodni do kilku miesiêcy (mediana czasu do uzyskania odpowiedzi na leczenie wynosi 3,2 miesi¹ca). OpóŸnienie to jest najprawdopodobniej spowodowane mechanizmem dzia³ania leku, gdy¿ zwiêkszenie aktywnoœci uk³adu odpornoœciowego wymaga czasu. W chwili rejestracji ipilimumab by³ pierwszym lekiem, w przypadku którego udowodniono, ¿e wyd³u¿a okres prze¿ycia w zaawansowanym czerniaku. Tabela 1. Ogólne prze¿ycie po 12, 18 i 24 miesi¹cach Dlatego oceny efektu dzia³ania ipilimumabu nale¿y dokonywaæ nie wczeœniej ni¿ po 12 tygodniach, czyli po zakoñczeniu 4 podañ leku [8, 9, 10]. Ze wzglêdu na nietypow¹ charakterystykê czasow¹ wyst¹pienia odpowiedzi, a tak¿e mo¿liwoœæ wyst¹pienia progresji przed uzyskaniem póŸnej odpowiedzi w monitorowaniu terapii ipilimumabem nale¿y wykorzystywaæ immunologiczne kryteria oceny leczenia. Nale¿y te¿ zauwa¿yæ, ¿e nie u wszystkich chorych otrzymuj¹cych ipilimumab dochodzi do aktywacji przeciwnowotworowej, co wskazuje na to, ¿e inne mechanizmy tolerancji immunologicznej lub immunosupresji indukowane przez nowotwór mog¹ przewa¿aæ nad aktywacj¹ zwi¹zan¹ z hamowaniem cz¹steczki CTLA-4 [6, 8, 9]. OdpowiedŸ na leczenie ipilimumabem mo¿e pojawiæ siê póŸno i wahaæ siê od kilku tygodni do kilku miesiêcy (mediana czasu do uzyskania odpowiedzi na leczenie wynosi 3,2 miesi¹ca). OpóŸnienie to jest najprawdopodobniej spowodowane mechanizmem dzia³ania leku. Toksycznoœæ Toksycznoœæ ipilimumabu ró¿ni siê znacznie od typowej toksycznoœci chemioterapii cytotoksycznej i stanowi powa¿ny, unikatowy ➤ 51 FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 2-3(23-24) 2012 FARMACJA ONKOLOGICZNA ➤ problem w rozpoznawaniu i postêpowaniu klinicznym. CTLA-4 odgrywa krytyczn¹ rolê w natywnej tolerancji immunologicznej na w³asne antygeny i zdolnoœæ ipilimumabu do nasilania autoimmunogennoœci. Z tego Tabela 2. Niepo¿¹dane dzia³ania ipilimumabu (wg. 3) wzglêdu wiêkszoœæ zaobserwowanych dzia³añ niepo¿¹danych zachodzi za poœrednictwem uk³adu odpornoœciowego. S¹ to tak zwane immunozale¿ne dzia³ania niepo¿¹dane (immune-related adverse events – irAEs), które wynikaj¹ z mechanizmu dzia³ania ipilimumambu. Dzia³ania te mog¹ wyst¹piæ w wielu narz¹dach, jednak najczêœciej ujawniaj¹ siê na skórze, w przewodzie pokarmowym i w uk³adzie wewn¹trzwydzielniczym [3]. irAEs s¹ uzale¿nione od wielkoœci dawki i schematu jej podawania. Dzia³ania te w stopniu. i 4. stwierdzano w badaniach klinicznych u 20-30% pacjentów. Wiêkszoœæ z nich poddaje siê leczeniu i na ogó³ ustêpuje po podaniu kortykosteroidów. Istnieje jednak groŸba bardzo powa¿nych dzia³añ niepo¿¹danych, a nawet zgonów. W pierwszym z omówionych badañ 7 pacjentów zmar³o, a u mniej ni¿ 2% leczonych nast¹pi³a perforacja jelit spowodowana immunogennym zapaleniem okrê¿nicy. W celu wczesnego wykrycia tego zagro¿enia i jak najszybszego podjêcia leczenia immunosupresyjnego niezbêdne jest œcis³e monitorowania laboratoryjne i kliniczne. Po dwuletniej kontynuacji leczenia obserwowano „resztkowe” irAEs, g³ównie dermatologiczne (wysypka, bielactwo nabyte, œwi¹d), ze strony przewodu pokarmowego (zapalenie okrê¿nicy/biegunki) oraz endokrynne [8]. W drugim z omówionych powy¿ej badañ w ¿adnym przypadku nie nast¹pi³ zgon zwi¹zany z leczeniem, rzadsze by³y te¿ przypadki zapalenia okrê¿nicy (2% wobec 5% w pierwszym badaniu) oraz biegunki (4% wobec 11%) [9]. Informacje dotycz¹ce przygotowywania i podawania Roztwory ipilimumabu nie mog¹ byæ podawane w szybkim podaniu do¿ylnym. Do wlewów nale¿y stosowaæ oddzielny zestaw infuzyjny, który po zakoñczeniu wlewu nale¿y przemyæ 0,9% roztworem chlorku sodowego lub 5% glukozy. Z uwagi na brak danych o zgodnoœci, ipilumambu nie nale¿y mieszaæ z innymi lekami. Nie mo¿na go te¿ podawaæ za poœrednictwem zestawu, który s³u¿y³ do podania innych leków [7]. 52 FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 2-3(23-24) 2012 FARMACJA ONKOLOGICZNA Ipilimumab mo¿e byæ stosowany do¿ylnie po przeniesieniu go ja³ow¹ strzykawk¹ do pojemnika infuzyjnego i rozcieñczeniu 0,9% chlorkiem sodu lub 5% glukozy do stê¿enia od 1-4 mg/mL [7]. W podawaniu do¿ylnym nale¿y stosowaæ w³¹czony w zestaw filtr apirogenny zatrzymuj¹cy ma³ocz¹steczkowe bia³ko (rozmiar porów 0,2 µm lub 1,2 µm). W trakcie przygotowywania roztworu nale¿y przestrzegaæ aseptyki [7]. TERAPIA CELOWANA CZERNIAKA Niekontrolowany rozwój raka zachodz¹cy z udzia³em ró¿nych szlaków komórkowych jest jedn¹ z niezbêdnych cech wszystkich nowotworów. Jednym z tych szlaków, odgrywaj¹cym istotna rolê w czerniaku jest szlak MAPK. Odgrywa on kluczow¹ rolê w modulowaniu prze¿ywalnoœci komórek raka, niekontrolowanej ich proliferacji, angiogenezie i inwazji. Z tego wzglêdu jest on potencjalnym celem terapii celowanej, która mo¿e byæ skierowana na kilka jego miejsc. W szlaku tym wystêpuj¹ kinazy serynowo-treoninowe, z których jedn¹ jest BRAF, kinaza najczêœciej ulegaj¹ca mutacji w rakach cz³owieka. Mutacja ta wystêpuje w 50-60% przypadków czerniaka. 90% tych mutacji polega na podstawieniu waliny w miejsce kwasu glutaminowego w pozycji 600 (V600E). Tak wiêc zahamowanie aktywnoœci mutacji BRAF V600E stwarza olbrzymie potencjalne mo¿liwoœci do walki z czerniakiem. Z drugiej strony nale¿y zaznaczyæ, ¿e mutacja V600E BRAF zosta³a równie¿ zidentyfikowana w ³agodnych znamionach, co wskazuje, ¿e dla rozwoju nowotworu mog¹ byæ konieczne jeszcze inne mutacje [11]. WEMURAFENIB Mechanizm dzia³ania Wemurafenib (Zelboraf® – Roche/Genetech) jest pierwszym lekiem hamuj¹cym aktywnoœæ zmutowanej kinazy BRAF V600E w ma³ych stê¿eniach nanomolarnych i blokuj¹cym rozrost komórek, a w wy¿szych hamuj¹cym dalsze przekazywanie sygna³ów MAPK poprzez blokowanie cz¹steczek RNA. Badania kliniczne W I fazie badañ klinicznych (BRIM1) wemurafenib wykaza³ zachêcaj¹ce efekty wywo³uj¹c ca³kowit¹ lub czêœciow¹ regresjê czerniaka u 81% pacjentów z mutacj¹ BRAF V600E. By³ dobrze tolerowany, a najczêstszymi dzia³aniami niepo¿¹danymi by³y bóle stawów, zmêczenie oraz zmiany skórne [12]. W badaniu fazy 2 (BRIM 2), do którego w³¹czono 132 wczeœniej leczonych chorych z rozpoznan¹ mutacj¹ BRAF V600E badanym podawano doustnie 960 mg wemurafenibu 2x/24 h. Uzyskano wspó³czynnik obiektywnych odpowiedzi (czêœciowa i ca³kowita odpowiedŸ) u 52% leczonych. U 82 % zaobserwowano albo odpowiedŸ (52%), albo stabilizacjê choroby (30%), a mediana okresu prze¿ycia wolnego od postêpu choroby (progression free survival – PFS) wynosi³a 6,2 miesi¹ca. Profil dzia³añ niepo¿¹danych by³ podobny do obserwowanych w badaniu fazy 1 [13]. Efektywnoœæ wemurafenibu porównywano z dakarbazyn¹ w ogólnoœwiatowym, wielooœrodkowym, randomizowanym, otwartym, kontrolowanym badaniu fazy 3. (BRIM 3). Badaniem tym objêto 675 chorych z mutacj¹ BRAF V600E, wczeœniej nie leczonych. Chorych tych randomizowano do 2 grup: jednej otrzymuj¹cej doustnie 960 mg wemurafenibu 2x/24 h i drugie, leczonej dakarbazyn¹ w dawce 1000 mg/m2 co 3 tygodnie. Przejœciowa analiza wyników wykaza³a, ¿e osi¹gniêto wszystkie zamierzone cele koñcowe: znaczn¹ poprawê zarówno w odniesieniu do ogólnego prze¿ycia, jak i PFS. Wstêpne wyniki przedstawiono na Konferencji ASCO w czerwcu 2011 r. w Chicago. W badaniu tym 6-miesiêczne prze¿ycie wynosi³o 84% w grupie pacjentów leczonych wemurafenibem i 64% w grupie leczonej dakarbazyn¹, u 65% badanych pacjentów odsetek ogólnych odpowiedzi dla leczonych wemurafenibem wynosi³ 48,4% w porównaniu z do 5,5% w grupie otrzymuj¹cych dakarbazynê. Powszechnie wystêpuj¹cymi dzia³aniami niepo¿¹danymi leku by³y bóle stawów, wysypka, zmêczenie, ³ysienie, rogowiak kolczysto-komórkowy, rak komórek p³askonab³onkowych (18%), wra¿liwoœæ na œwiat³o, nudnoœci i biegunki. 38% pacjentów wymaga³o zmniejszenia dawki z uwagi na dzia³ania niepo¿¹dane [14]. ➤ 53 FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 2-3(23-24) 2012 FARMACJA ONKOLOGICZNA ➤ Powa¿nym minusem wemurafenibu jest szybko rozwijaj¹ca siê odpornoœæ na lek prowadz¹ca do nawrotu choroby. Na podstawie powy¿szego badania FDA zatwierdzi³a sierpniu 2011 r. wemurafenib jako lek pierwszej linii do leczenia czerniaka niekwalifikuj¹cego siê do resekcji oraz czerniaka z przerzutami i chorych z mutacj¹ BRAF V600E. Powa¿nym minusem wemurafenibu jest szybko rozwijaj¹ca siê odpornoœæ na lek prowadz¹ca do nawrotu choroby [14]. Niemniej, nale¿y podkreœliæ, ¿e jest to pierwszy lek, w przypadku którego uzyskano tak dobre wyniki u wielu chorych na czerniaka. LECZENIE Z£O¯ONE Oba leki, mimo ¿e wykazuj¹ korzystny wp³yw na ogólne prze¿ycie, znacznie ró¿ni¹ siê kinetyk¹ i niepokrywaj¹c¹ siê toksycznoœci¹, a ich mechanizmy dzia³ania wzajemnie siê uzupe³niaj¹. Istniej¹ te¿ dane na ich synergizm. Ich po³¹czenie mo¿e poprawiæ wskaŸnik i d³ugoœæ trwania odpowiedzi oraz prze¿ycia. W 2012 r. rozpocznie siê miêdzynarodowe, wielooœrodkowe badanie fazy 1/2 nad skutecznoœci¹ leczenia z³o¿onego ipilimumabem i wemurafenibem. Racjonaln¹ przes³ank¹ do podjêcia tego badania jest to, ¿e oba leki, mimo ¿e wykazuj¹ korzystny wp³yw na ogólne prze¿ycie, znacznie ró¿ni¹ siê kinetyk¹ i niepokrywaj¹c¹ siê toksycznoœci¹, a ich mechanizmy dzia³ania wzajemnie siê uzupe³niaj¹. Istniej¹ te¿ dane na ich synergizm. Mo¿na wiêc przypuszczaæ, ¿e ich po³¹czenie mo¿e poprawiæ wskaŸnik i d³ugoœæ trwania odpowiedzi oraz prze¿ycia, a w efekcie pozwoli na uzyskanie równowagi pomiêdzy wysokim wskaŸnikiem odpowiedzi na wemurafenib a d³ugoœci¹ kontroli choroby wykazywan¹ w przypadku ipilimumabu. Ponadto badania kliniczne wskazuj¹, ¿e wemurafenib nie ma wp³ywu na ¿ywotnoœæ limfocytów T, co ma decyduj¹ce znaczenie dla skutecznoœci ipilmumabu [15]. Wspomniane badanie prowadzone bêdzie wspólnie przez firmy produkuj¹ce oba leki (BMS i Roche), co jest godnym uwagi wydarzeniem w dotychczasowej praktyce badañ klinicznych, bowiem taka wspó³praca nie mia³a w nich do tej pory miejsca [15]. Do badania zostan¹ w³¹czeni chorzy na czerniaka z mutacj¹ BRAF V600E, którzy bêd¹ otrzymywaæ wemurafenib i ipilimumab w dawkach zatwierdzonych przez FDA (odpowiednio 960 mg/2x/24h oraz 3 mg/kg m.c). Leczenie rozpocznie siê podaniem wemurafenibu, a nastêpnie, po 2 lub 4 tygodniach, rozpocznie siê leczenie ipilimumabem. Dawka ipilimumabu bêdzie w miarê tolerancji stopniowo zwiêkszana, do 10 mg/kg m.c. W badaniu fazy 2 pacjenci bêd¹ leczeni maksymalnie tolerowanymi dawkami. Badani bêd¹ randomizowani do 3 ramion (leczeni jednym lekiem lub oboma), pomiêdzy którymi bêdzie porównywane ogólne prze¿ycie. Pacjenci w³¹czeni do jednego z ramion leczonych jednym lekiem w przypadku progresji bêd¹ otrzymywaæ równie¿ drugi lek, tak wiêc w badaniu tym bêdzie mo¿na stwierdziæ, czy leczenie z³o¿one bêdzie mia³o przewagê nad oboma lekami stosowanymi sekwencyjnie lub w inny sposób. PODSUMOWANIE Czerniak stale jest jeszcze chorob¹ przysparzaj¹c¹ klinicystom wiele problemów. Mimo i¿ w minionych kilku dziesiêcioleciach prowadzono badania nad wieloma zwi¹zkami, nie przynios³y one godnego uwagi postêpu, Tabela 3. Ró¿nice miêdzy ipilimumabem i wemurafenibem (wg. 15) 54 FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 2-3(23-24) 2012 FARMACJA ONKOLOGICZNA a standardy leczenia czerniaka praktycznie nie zmieni³y siê. Omówione w tym przegl¹dzie leki: ipilimumab i wemurafenib otwieraj¹ nowe mo¿liwoœci leczenia czerniaka. Pomimo ¿e korzystne efekty kliniczne ipilimumabu dotycz¹ tylko niewielkiej grupy pacjentów (oko³o 10%), a okres ich prze¿ycia wyd³u¿a siê zaledwie o kilka miesiêcy, stanowi on prze³omow¹ pozycjê w rozwijaj¹cej siê immunoterapii raka. Wemurafenib ma wprawdzie korzystniejszy od ipilimumabu profil kliniczny i zdecydowanie ³agodniejsze dzia³ania niepo¿¹dane, ale jego powa¿n¹ wad¹ jest szybkie wytwarzanie sie opornoœci. Niemniej oba leki, reprezentuj¹ce nowe grupy leków, ju¿ zmieniaj¹ standardy opieki i k³ad¹ podwaliny pod rozwój nowatorskich terapii w przysz³oœci. Niezwykle wa¿n¹ spraw¹ jest bliska wspó³praca pomiêdzy naukowcami prowadz¹cymi badania podstawowe a klinicystami. O potrzebie tej wspó³pracy dyskutowano w czasie ubieg³orocznego Miêdzynarodowego Kongresu Czerniaka w Tampa (USA), w trakcie którego poinformowano o utworzeniu przez Fundacjê Badañ nad Czerniakiem zespo³u nazwanego Breakthrough Consortium, integruj¹cego 12 ró¿nych instytucji prowadz¹cych badania kliniczne, ze szczególnym zwróceniem uwagi na rozwój terapii z³o¿onych. W omówieniu Kongresu podkreœlono, ze czerniak staje siê modelowym przyk³adem raka, w przypadku którego efekty kliniczne s¹ doskonalone na podstawie podtypów molekularnych i w przypadku którego ma miejsce wielka integracja spo³ecznoœci klinicznej i badawczej. Z kolei integracja badañ akademickich z przemys³em mo¿e okazaæ siê w ci¹gu kilku najbli¿szych lat bardzo ciekawa i przynieœæ znacz¹ce postêpy w leczeniu tej œmiertelnej choroby, jak¹ jest czerniak. Adres do korespondencji dr n. farm. Jerzy £azowski 03-948 Warszawa, ul. Miko³ajczyka 12/72 tel. 22 671 54 16 Piœmiennictwo: 1. World Health Organization. Skin cancers: http://www. who/int/uv/faq/skincancer/en/index 1-html 2. Ruka W., Krzakowski M., Placek W. i wsp.: Czerniak skóry – zasady postêpowania diagnostyczno-terapeutycznego. Onkologia w Praktyce Klinicznej. 2009; 5: 20-32. 3. Thumar J.R., Kluger H.M.: Ipilimumab: a promising immunotherapy for melanoma. Oncology 2011: 24 (14) – www.cancernetwork.com/display/article/10165/1771398 4. Œwitaj T., Wysocki P., Wojtukiewicz M. i wsp.: Ipilimumab – postêp w terapii chorych na zaawansowanego czerniaka. Onkologia w Praktyce Klinicznej. 2011; 7: 231-245. 5. Mansk M.: Ipilimumab and cancer immunotherapy: a new hope for advanced stage melanoma. Yale J. Biol. Med. 2011; 84: 381-389. 6. Scheier B., Amaria R., Lewis K., Gomalez R.: Novel therapies in melanoma. Immunotherapy 2011; 3: 1461-1469. 7. Product Information: Yervoy® (ipilimumab). AusPAR Yervoy/Winglore Ipilimumab Bristol-Myers-Squibb Australia Pty Ltd. 10 August 2011. 8. Hodi F.S., O’Dany S..J, Dermott D.F. i wsp.: Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N. Engl. J. Med. 2010; 363: 711-723. 9. Robert C., Thomas L., Bondarenko I. i wsp:. Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma. N. Engl. J. Med. 2011; 364: 2517-26. 10. Wolchok J.D., Nyens B., Linette G. i wsp.: Ipilimumab monotherapy in patients with pretreated advanced melanoma: a randomized, double-blind, multicentre, phase 2 dose-ranging study. Lancet Oncol. 2010; 11: 155-164. 11. Ribas A., Flaherty K.T.: BRAF targeted therapy changes the treatment paradigm in melanoma. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2011: 8 (7). 12. Flaherty K.T., Puzanov I., Sosman J. i wsp.: Phase I study of PLX4032: proof of concept for V600E BRAF mutation as therapeutic target in human cancer. ASCO 2009 Orlando, abstr. 9000. 13. Ribas A., Kim K.B., Schuchter L.M.: BRIM-2: an open-label, multicentre phase II study of vemurafenib in previously treated patients with BRAF V600E mutation positive metastatic melanoma. ASCO 2011 Chicago, abstr. 8509. 14. Chapman P.B., Hauschild A., Robert C. i wsp.: Phase III randomized open-label, multicentre trail (BRIM-3) comparing BRAF inhibitor vemurafenib with dacarbazine (DTC) in patients with V600E BRAF mutated melanoma. ASCO 2011 Chicago, abstr. LBA4. 15. Chapman P.B.: Vemurafenib and ipilimumab to be tried together. The Melanoma Letter 2011; 29: 5. Ipilimumab i wemurafenib otwieraj¹ nowe mo¿liwoœci leczenia czerniaka. Oba leki, reprezentuj¹ce nowe grupy leków, ju¿ zmieniaj¹ standardy opieki i k³ad¹ podwaliny pod rozwój nowatorskich terapii w przysz³oœci. 55 FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 2-3(23-24) 2012 FARMACJA ONKOLOGICZNA HORMONOOPORNY RAK GRUCZO£U KROKOWEGO – NOWE OPCJE TERAPEUTYCZNE lek. Tomasz SYRY£O, dr n. med. Tomasz Z¥BKOWSKI Klinika Urologii Wojskowego Instytutu Medycznego CSK MON e-mail: [email protected] Hormone refractory prostate cancer – new therapeutic options Streszczenie. Rak gruczo³u krokowego jest jednym z najczêœciej wystêpuj¹cych nowotworów z³oœliwych u mê¿czyzn w krajach zachodnich. Leczenie radykalne (chirurgiczne, radioterapia) jest skuteczne w przypadku chorych na raka ograniczonego do narz¹du. Ablacja hormonalna zastosowana w przypadku progresji choroby spowoduje remisjê u ok. 80% chorych, ale z up³ywem czasu u wiêkszoœci mê¿czyzn rozwinie siê postaæ hormonooporna, która jest nieodwracalna. Obok zarejestrowanych cystostatyków, po przejœciu badañ klinicznych, pojawiaj¹ siê nowe leki, m.in. kabazytaxel, które zapewniaj¹ istotne wyd³u¿enie prze¿ycia chorym na hormonoopornego raka gruczo³u krokowego. S³owa kluczowe: hormonooporny rak gruczo³u krokowego, kabazytaksel, leczenie. Summary. Prostate cancer is one of the most commonly occurring malicious cancers in men of western countries. A radical treatment (surgery, chemotherapy) is efficient in cases where the cancer occurrence is restricted to the organ only. Hormonal ablation, applied in case of disease progression, normally results in remission for 80% of diagnosed patients; as time passes by, however, an irreversible hormone-resistant form of the cancer will develop in the majority of men. Along with those already registered cytostatics, subsequently new medicines appear following the requisite clinical trials (such medicines which include, amongst others, cabazitaxel). These are able to guarantee a significant prolongation of survival for men with hormone-resistant prostate cancer. Keywords: hormone refractory prostate cancer, cabazitaxel, treatment. Wœród nowotworów na ca³ym œwiecie, rak gruczo³u krokowego zajmuje trzeci¹ pozycjê pod wzglêdem zapadalnoœci i szóst¹ pozycjê pod wzglêdem umieralnoœci populacji mêskiej. W Stanach Zjednoczonych widnieje na drugim miejscu wœród nowotworowych przyczyn zgonów, ustêpuj¹c miejsca tylko rakowi p³uc. W 2009 roku w Stanach Zjednoczonych zachorowa³o kolejne 192 000 mê¿czyzn, równoczeœnie odnotowano 27 000 zgonów z powodu tej choroby. Jak wskazuj¹ najnowsze dane, w Unii Europejskiej co roku wykrywa siê oko³o 300 000 zachorowañ na raka gruczo³u krokowego. Wed³ug danych Krajowego Rejestru Nowotworów w Polsce w 2008 r. roz- poznano raka stercza u 8268 mê¿czyzn, a liczba zachorowañ dwukrotnie przewy¿sza liczbê zgonów. Nowotwory z³oœliwe gruczo³u krokowego stanowi¹ 12% zachorowañ na nowotwory z³oœliwe i 7,5% zgonów nowotworowych mê¿czyzn. Wzrost zachorowañ zaczyna siê po 45. roku ¿ycia, z rosn¹c¹ zapadalnoœci¹ i umieralnoœci¹, szczególnie nasilonymi od po³owy lat 90. ubieg³ego wieku [6, 16]. Rak stercza czêœciej wystêpuje u starszych mê¿czyzn, z tego powodu staje siê istotnym problemem medycznym w krajach rozwiniêtych. We wczesnym okresie rozwoju na ogó³ nie powoduje dolegliwoœci ani objawów klinicznych. Nowotwór staje siê klinicznie jawny, gdy ma 56 FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 2-3(23-24) 2012 FARMACJA ONKOLOGICZNA charakter inwazyjny miejscowo lub dochodzi do rozwiniêcia przerzutów odleg³ych. Wyleczenie jest mo¿liwe jedynie w przypadku raka ograniczonego do stercza. Osi¹ga siê je dziêki tzw. leczeniu radykalnemu. Leczenie radykalne raka gruczo³u krokowego jest mo¿liwe u pacjentów z chorob¹ ograniczon¹ do stercza i polega na chirurgicznym usuniêciu stercza wraz z pêcherzykami nasiennymi lub radioterapii [6]. Radioterapia mo¿e byæ wykonana sposobem konwencjonalnym z pól zewnêtrznych lub poprzez brachyterapiê (napromienianie œródtkankowe). W przypadku rozsiewu procesu nowotworowego lub takiego zaawansowania miejscowego guza, które uniemo¿liwia skuteczne leczenie radykalne, w pierwszym rzucie leczenia stosuje siê hormonoterapiê, której podstawowym celem jest zablokowanie pobudzaj¹cego wp³ywu androgenów na komórki raka stercza. W 1941 r. Huggins i Hodges dowiedli, ¿e rak stercza jest nowotworem zale¿nym od androgenów [7]. Obecna wiedza o mechanizmach zaanga¿owanych w niezale¿noœæ od androgenów jest nadal niekompletna. Ablacja androgenowa eliminuje klony wra¿liwych komórek raka, ale jednoczeœnie zapewnia „selekcjê” komórek niezale¿nych od androgenów, które poprzez niepohamowany rozrost stanowi¹ wiekszoœæ masy komórkowej nowotworu [4, 14]. W efekcie powstaje rak hormonooporny – HRPC (Hormone Refractory Prostate Cancer). Rozpoznanie progresji u chorego leczonego hormonalnie uwa¿a siê zwykle za jednoznaczne rozpoznaniem raka hormonoopornego. HRPC ulega ci¹g³ej progresji pomimo supresji hormonów mêskich, które wp³ywaj¹ na stymulacjê wzrostu komórek raka prostaty [2, 15]. Prowadzi to do rozsiewu nowotworu do wêz³ów ch³onnych i innych organów, a w szczególnoœci do koœci. Hormonoopornoœæ raka stercza jest w obecnym stanie wiedzy sytuacj¹ nieodwracaln¹. Istnieje kilka mechanizmów przyczyniaj¹cych siê do progresji raka stercza pomimo stosowania antyandrogenów lub wyeliminowania dzia³ania androgenów [3, 5, 13]. Po wyczerpaniu wszystkich mo¿liwoœci manipulacji hormonalnych ostatni¹ szans¹ chorego na HRPC jest chemioterapia (najczêœciej stosuje siê skojarzenie kilku cytostatyków, które dzia³aj¹ na komórki bêd¹ce w cyklu komór- kowym). Wœród czynników, które czêsto wystêpuj¹ u chorych na zaawansowanego raka stercza i uniemo¿liwiaj¹ zastosowanie chemioterapii, nale¿y wymieniæ niedokrwistoœæ przebiegaj¹c¹ z koagulopati¹ oraz nefropatiê obstrukcyjn¹ (zaporow¹), która powoduje wzrost toksycznoœci i przed³u¿on¹ eliminacjê cystostatyków. Dotychczas nie opracowano ¿adnej strategii terapeutycznej o wartoœci równej blokadzie androgenowej. Przydatnoœæ kliniczn¹ w leczeniu pierwszego rzutu chorych na HRPC wykazuj¹ zarejestrowane trzy leki (estramustyna, mitoksantron i docetaksel, który ma najwiêksz¹ skutecznoœæ) [10, 11]. Ca³y czas trwaj¹ intensywne badania nad zastosowaniem nowych leków z grupy inhibitorów kinaz tyrozynowych, przeciwcia³ monoklonalnych, terapii antysensowej czy immunoterapii w leczeniu HRPC [6, 8]. Kabazytaksel (Jevtana®, Sanofi-Aventis) jest nowym, zarejestrowanym w USA i Europie pó³syntetycznym taksanem. Mechanizm jego dzia³ania ró¿ni siê od dzia³ania innych taksanów stosowanych w leczeniu HRPC (docetakselu i paklitakselu). Kabazytaksel wi¹¿e siê z tubulin¹, co przyczynia siê do zahamowania rozpadu powy¿szego po³¹czenia, stabilizacji mikrotubul i zahamowania mitotycznych oraz interfazowych podzia³ów komórki. Odznacza siê dzia³aniem przeciwnowotworowym w modelach opornych na paklitaksel i docetaksel. Kabazytaksel jest intensywnie metabolizowany w w¹trobie (>95%), g³ównie za poœrednictwem izoenzymu CYP3A4 (80-90%) i wydalany z ka³em w postaci licznych metabolitów (76% dawki), a wydalanie kabazytakselu i metabolitów przez nerki stanowi mniej ni¿ 4% dawki (2,3% w postaci niezmienionego leku w moczu) [9, 12]. Miêdzynarodowe badanie rejestracyjne TROPIC (n=755) zosta³o przeprowadzone w 146 oœrodkach w 26 krajach. Badanymi osobami byli pacjenci z mHRPC z progresj¹ w czasie terapii docetakselem lub po jej zakoñczeniu. Do badania kwalifikowano pacjentów w wieku powy¿ej 18 lat z hormonoopornym rakiem gruczo³u krokowego z przerzutami, u których choroba by³a mierzalna wg kryteriów RECIST lub niemierzalna, z równoczesnym wzrostem stê¿enia PSA albo pojawieniem siê nowych zmian i wskaŸnikiem ➤ 57 FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 2-3(23-24) 2012 FARMACJA ONKOLOGICZNA ➤ sprawnoœci 0 do 2 wg skali ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group). Pierwszorzêdowym punktem koñcowym skutecznoœci badania by³o ca³kowite prze¿ycie. Ca³kowite prze¿ycie by³o znamiennie d³u¿sze u pacjentów przyjmuj¹cych kabazytaksel w terapii skojarzonej z prednizonem lub prednizolonem, w porównaniu do mitoksantronu (odpowiednio 15,1 vs 12,7 miesi¹ca), z 30% zmniejszeniem ryzyka zgonu w porównaniu do mitoksantronu (p<0,0001). Odpowiedzi ca³kowitych nie obserwowano w ¿adnej z grup. Na podstawie prezentowanych wyników kabazytaksel staje siê standardem leczniczym w terapii raka stercza w leczeniu drugiego rzutu zapewniaj¹cym istotne wyd³u¿enie prze¿ycia. Neutropenia (III stopnia u ponad 50% pacjentów) jest powszechnym skutkiem toksycznym stosowania tego leku. Ze wzglêdu na niebezpieczeñstwo gor¹czki neutropenicznej u oko³o 8% pacjentów œrodek ten nale¿y podawaæ z nale¿yt¹ ostro¿noœci¹ i w warunkach odpowiedniego monitoringu [1]. W ostatnich latach obserwuje siê wzrost zainteresowania leczeniem cytostatycznym chorych na HRPC. W leczeniu tych chorych stosowane jest podejœcie multidyscyplinarne (onkologów, urologów, radioterapeutów, psychologów), zatem powinni oni trafiaæ do wybranych oœrodków, w których mo¿liwe jest zastosowanie ró¿norodnych, specjalistycznych metod leczenia. Adres do korespondencji: dr n. med. Tomasz Z¹bkowski Klinika Urologii Wojskowego Instytutu Medycznego Centralnego Szpitala Klinicznego MON 04-349 Warszawa, ul. Szaserów 128 tel. 791 533 555 Piœmiennictwo: 1. de Bono J.S., Oudard S., Ozguroglu M., Hansen S., Machiels J.P., Kocak I., Gravis G., Bodrogi I, Mackenzie M.J., Shen L., Roessner M., Gupta S., Sartor A.O.: TROPIC Investigators. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet. 2010; 376(9747): 1147-54. 2. Coffey D.S., Walsh P.C.: Clinical and experimental studies in benign prostatic hyperplasia. Urol. Clin. N. Am., 1990, 17, 461-476. 3. Chen C.D., Welsbie D.S., Tran C. et al.: Molecular determinants of resistance to antiandrogen therapy. Nat. Med., 2004, 10, 33-39. 4. Chi K.N., Bjartell A., Dearnaley D., Saad F., Schröder F.H., Sternberg C., Tombal B., Visakorpi T.: Castration-resistant prostate cancer: from new pathophysiology to new treatment targets. Eur. Urol., 2009; 56: 594-605. 5. Dobruch J., Borówka A.: Mechanizmy le¿¹ce u podstaw hormonoopornoœci raka stercza. Urol. Pol., 2006, 59, 3. 6. Heidenreich A., Aus G., Bolla M., Joniau S., Matveev V.B., Schmid H.P., Zattoni F.: EAU guidelines on prostate cancer. Eur. Urol., 2008; 53: 68-80. 7. Huggins C., Hodges C.V.: Studies on prostatic cancer. The effect of castration, of estrogen and of androgen injection on serum phosphatase in metastatic carcinoma of the prostate. Cancer Res, 1941, 1, 293-297. 8. Mackiewicz J., WoŸniak S.: Mo¿liwoœci leczenia ogólnoustrojowego chorych na przerzutowego raka gruczo³u krokowego. Wsp. Onkol., 2009, 13, 309-15. 9. Mita A.C., Denis L.J., Rowinsky E.K., Debono J.S., Goetz A.D., Ochoa L., Forouzesh B., Beeram M., Patnaik A., Molpus K., Semiond D., Besenval M., Tolcher A.W.: Phase I and pharmacokinetic study of XRP6258 (RPR 116258A), a novel taxane, administered as a 1-hour infusion every 3 weeks in patients with advanced solid tumors. Clin. Cancer Res, 2009; 15(2): 723-30. 10. Morse D.L., Gray H., Payne C.M., Gillies R.J.: Docetaxel induces cell death through mitotic catastrophe in human breast cancer cells. Mol. Cancer Ther., 2005; 4: 1495-1504. 11. Oudard S., Banu E., Beuzeboc P., Voog E., Dourthe L.M, Hardy-Bessard A.C., Linassier C., Scotté F., Banu A., Coscas Y., Guinet F., Poupon M.F., Andrieu J.M.: Multicenter randomized phase II study of two schedules of docetaxel, estramustine, and prednisone versus mitoxantrone plus prednisone in patients with metastatic hormone-refractory prostate cancer. J. Clin. Oncol., 2005; 23: 3343-51. 12. Pivot X., Koralewski P., Hidalgo J.L., Chan A., Gonçalves A., Schwartsmann G., Assadourian S., Lotz J.P.: A multicenter phase II study of XRP6258 administered as a 1-h i.v. infusion every 3 weeks in taxane-resistant metastatic breast cancer patients. Ann. Oncol., 2008; 19(9): 1547-52. 13. Rennie P.S., Bruchovsky N.: In vitro and in vivo studies on the functional significance of androgen receptors in rat prostate. J. Biol. Chem., 1972, 247, 1546-1554. 14. Schröder F.H.: Progress in understanding androgenindependent prostate cancer (AIPC): a review of potential endocrine-mediated mechanisms. Eur. Urol., 2008; 53: 1129-37. 15. Wilson E.M., French F.S.: Binding properties of androgen receptors. Evidence for identical receptors in the rat testes, epididymis and prostate. J. Biol. Chem., 1978, 251, 5620-5629. 16. Wojciechowska U., Didkowska J., Zatoñski W.: Nowotwory z³oœliwe w Polsce w 2008 roku. Centrum Onkologii, Warszawa 2010. 58 FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 2-3(23-24) 2012 FARMACJA ONKOLOGICZNA TERAPIA FOTODYNAMICZA FOTOSENSYBILIZATORY – czêœæ II mgr in¿. Wiktoria KASPRZYCKA, prof. dr hab. Alfreda PADZIK-GRACZYK dr chemii Agata NOWAK-STÊPNIOWSKA, dr in¿. Anna ROMISZEWSKA Pracownia Biochemii i Spektroskopii Instytutu Optoelektroniki Wojskowej Akademii Technicznej e-mail: [email protected] Photodynamic therapy – part II: the photosensitizers Streszczenie. Obecnie u¿ywane fotosenybilizatory nale¿¹ do porfirynoidów. S¹ to g³ównie porfiryny, chloryny i bakteriochloryny. Na aktywnoœæ fotodynamiczn¹ fotosensybilizatorów porfirynowych ma wp³yw ich amfifilowoœæ, agregacja i oddzia³ywania z proteinami. Na rozk³ad barwnika wp³ywaj¹ równie¿ gradienty pH w komórkach nowotworowych, nieregularna nadprzepuszczalnoœæ b³on komórkowych, naczyñ krwionoœnych oraz unaczynienie tkanki nowotworowej. S³owa kluczowe: fotouczulacze, pochodne porfirynowe, selektywna retencja w tkankach, terapia fotodynamiczna. Summary. Currently used photosensitizers are porphyrinoids. There are mainly porphyrin, chlorin and bacteriochlorin. Photodynamic activity of porphyrin photosensitizers affect their amphiphilic properties, aggregation and interaction with proteins. On the distribution of the dye also affect the pH gradient in tumor cells, irregular overpermeability of cell membranes, blood vessels and vascularization of tumor tissue. Keywords: photosensitizers, porphyrin derivatives, selective retention in tissue, photodynamic therapy. Idealny fotouczulacz powinien byæ nietoksyczny, selektywnie retencjonowany w tkance nowotworowej w du¿ym stê¿eniu, rozpuszczalny w wodzie, szybko usuwany ze zdrowych tkanek w tym ze skóry. lowych po³¹czonych mostkami metinowymi, jak to widaæ na rysunku 1. Wszystkie zwi¹zki z grupy porfirynoidów maj¹ silne pasmo absorpcji w obszarze ~400 nm, zwane pasmem Soreta, które mo¿e byæ wykorzystywane tylko dla celów ➤ FOTOFIZYKA FOTOSENSIBILIZATORÓW Porfiryny, chloryny i bakteriochloryny s¹ najczêœciej u¿ywanymi fotosensibilizatorami stosowanymi do diagnozy i terapii PDT in vivo, chocia¿ s¹ próby stosowania zwi¹zków nale¿¹cych do innej klasy porfirynoidów, takich jak ftalocyjaniny i teksapiryny, które s¹ wydajnymi generatorami tlenu singletowego i s¹ niskotoksyczne dla organizmu ssaków [1]. Wszystkie te zwi¹zki s¹ p³askimi cz¹steczkami aromatycznymi z³o¿onymi z czterech symetrycznie u³o¿onych pierœcieni piro- Rys. 1. Podstawowe struktury chemiczne porfiryn, chloryn i bakteriochloryn 59 FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 2-3(23-24) 2012 FARMACJA ONKOLOGICZNA ➤ diagnostycznych (PDD) b¹dŸ do leczenia p³askich zmian w œluzówce, ze wzglêdu na jego ma³e wnikanie w g³¹b tkanek. Dla celów terapeutycznych wykorzystywane jest s³absze pasmo absorpcyjne, tzw. pasmo Q, które jest rozczepione na 4 lub 3 sk³adowe o ni¿szym natê¿eniu ni¿ pasmo Soreta, wystêpuj¹c w obszarze 600-800 nm, w zale¿noœci od pochodnej. Porfiryny maj¹ s³abe najbardziej d³ugofalowe pasmo absorpcji z λmax~630 nm, a chloryny i bakteriochloryny znacznie silniejsze – odpowiednio z λmax~650 i 710 nm. Porfiryny, chloryny i bakteriochloryny maj¹ odpowiednio 22, 20 i 18 Π elektronów, czyli tych elektronów, które uczestnicz¹ w sprzê¿eniu w swoich pierœcieniach aromatycznych. Wy¿ej wymienione klasy zwi¹zków s¹ dobrymi generatorami tlenu singletowego, którego iloœciowa wydajnoœæ jest okreœlana empirycznie i oznaczona jest symbolem Φ. Φ jest to liczba cz¹steczek 1O2 powstaj¹ca pod wp³ywem zaabsorbowania 1 fotonu przez cz¹steczkê fotosensibilizatora. LOKALIZACJA FOTOSENSIBILIZATORÓW Aby zoptymalizowaæ dostarczanie fotosensibilizatora, nale¿a³oby zidentyfikowaæ cel jego ataku. Systematyczne badania zale¿noœci miêdzy struktur¹ zwi¹zku, a jego aktywnoœci¹ mog¹ pomóc w ustaleniu procedury terapeutycznej. Jeœli fotosensibilizator jest jednosk³adnikowy i wykazuje luminescencjê, to badania jego lokalizacji w komórce mo¿na okreœliæ za pomoc¹ mikroskopu fluorescencyjnego. Z dotychczasowych badañ wynika, ¿e mitochondria, lizosomy, membrany plazmatyczne i j¹dra komórek nowotworowych oraz naczynia guzów mog¹ przy³¹czaæ cz¹steczki fotosensibilizatora i byæ potencjalnym celem ataku PDT [2-4]. NAJWA¯NIEJSZE FOTOSENSIBILIZATORY STOSOWANE W PRAKTYCE KLINICZNEJ Fotofrin II (Photophrin II) Najlepiej przebadanym, zarówno in vitro jak i in vivo, fotosensibilizatorem jest Fotofrin. Preparat bêd¹cy w sprzeda¿y uzyskuje siê przez usuniêcie z preparatu HpD sk³adników o niskim ciê¿arze cz¹steczkowym, pozostawiaj¹c mieszaninê dimerów i multimerów nawet do 8 jednostek porfirynowych, po³¹czonych wi¹zaniami eterowymi lub eterowymi i estrowymi [5]. Fotofrin produkowany przez firmê QLT jako jedyny uzyska³ atest FDA i jest szeroko stosowany zarówno do diagnozy jak i w terapii w ró¿nych typach nowotworów w wielu krajach. Najbardziej d³ugofalowe pasmo Fotofrin posiada przy d³ugoœci fali λmax~630 nm i wspó³czynniku ekstynkcji e630~3000M-1cm-1. Œwiat³o o d³ugoœci fali 630 nm wnika w tkankê na g³êbokoœæ 5 mm. Klinicznie Fotofrin nie wykazuje w³asnoœci toksycznych oraz mutagennych przy u¿ywanych dawkach [37]. Nie ulega wielolekowej odpornoœci ani nie wykazuje kumulacyjnego pu³apu dawki, jak radioczy chemoterapia. Kuracjê przy u¿yciu Fotofrinu mo¿na powtarzaæ bez ograniczeñ tyle razy, ile razy zajdzie potrzeba. Fotofrin kumuluje siê w skórze, powoduj¹c jej nadwra¿liwoœæ na œwiat³o s³oneczne z mo¿liwoœci¹ ciê¿kich uszkodzeñ. Po terapii Fotofrinem ochrona skóry i oczu musi trwaæ od 4 do 8 tygodni, œrednio 6 tygodni, ale czas ochrony nale¿y ustaliæ dla ka¿dego pacjenta indywidualnie. Fotouczulacze nowej generacji Zsyntezowano wiele nowych zwi¹zków, próbuj¹c otrzymaæ fotosensibilzator o w³asnoœciach lepszych od Fotofrinu. Uzyskano wiele pochodnych, zmieniaj¹c ³añcuchy boczne w pierœcieniu porfirynowym oraz zmieniaj¹c iloœæ wi¹zañ podwójnych wewn¹trz pierœcienia [1]. Mono-benzo-porfiryna-BPD-MA (rys. 2a) rekomenduje siê jako preparat skuteczny w leczeniu starczego zwyrodnienia plamki ¿ó³tej pod handlow¹ nazw¹ Visudyne (verteporfin dla iniekcji) stosowan¹ do niszczenia zbêdnego unaczynienia w siatkówce [6]. Etiopurpuryna cyny (SnEt 2) o nazwie handlowej Purlytin Etiopurpuryna cyny jest fotouczulaczem z grupy chloryn (rys. 2b) stosowanym do leczenia przerzutów raka piersi do skóry oraz do niszczenia nadmiernego unaczynienia rogówki [7]. 60 FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 2-3(23-24) 2012 FARMACJA ONKOLOGICZNA Rys. 2. Najwa¿niejsze fotosensibilizatory stosowane w praktyce klinicznej Nastêpny fotouczulacz z grupy chloryn to meta-tetrahydroksyfenylochloryna (mTHPC) o nazwie handlowej Foscan (rys. 2c). Wykazuje wysok¹ fototoksycznoœæ i by³ stosowany w leczeniu raków p³uc, krtani, klatki piersiowej i skóry [8-10]. Monoaspartylochloryna (Npe 6) jest syntetycznym zwi¹zkiem nale¿¹cym do klasy chloryn (rys. 2d). Stosowano j¹ do leczenia raków piersi, do leczenia raków skóry podstawnokomórkowych oraz do niszczenia neounaczynienia siatkówki [11]. Teksapiryna lutetu o nazwie handlowej Lutex (rys. 2f) nale¿y do grupy nie porfirynowych fotouczulaczy. Lutex stosowano do leczenia czerniaka [12] oraz w celu zapobiegania ponownym zwê¿eniom naczyñ krwionoœnych przez komórki piankowate gromadz¹ce siê w arteriach, po zastosowaniu zabiegów plastycznych [13]. Prolekiem stosowanym w leczeniu nowotworów skóry i œluzówek jamy ustnej oraz narz¹du rodnego u kobiet jest kwas 5-aminolewulinowy (5-ALA, rys. 2e). 5-ALA jest prekursorem w syntezie protoporfiryny IX. Komórki nowotworowe produkuj¹ zmniejszona iloœæ ferrochelatazy, która decyduje o wmontowaniu jonu ¿elaza do pierœcienia porfirynowego. Przy zwiêkszonej poda¿y ALA, komórki nowotworowe gromadz¹ zwiêkszone iloœci protoporfiryny IX, któr¹ mo¿na wykorzystaæ zarówno do celów diagnostycznych jak i do leczenia zmian nowotworowych w skórze i na powierzchni œluzówki [6]. Diaminokwasowe pochodne protoporfiryny PP(AA)2 Arg2 Z licznych badañ dotycz¹cych w³asnoœci fotouczulaj¹cych ró¿nych barwników wynika, ¿e najkorzystniejsze w³asnoœci jako fotosensibilizatory powinny mieæ barwniki o charakterze amfifilowym, tzn. maj¹ce w swojej ➤ 61 FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 2-3(23-24) 2012 FARMACJA ONKOLOGICZNA Rys. 3. Struktura diaminokwasowych pochodnych protoporfiryny PP(dAA)2Arg2 ➤ strukturze domeny lipofilowe i hydrofilowe. Barwniki takie dobrze lokuj¹ siê w komórce nowotworowej, gdy¿ czêœci¹ lipofilow¹ mocuj¹ siê w domenach lipidowych zaœ ³añcuchami bocznymi w domenach hydrofilowych. W Pracowni Biochemii i Spektroskopii Instytutu Optoelektroniki WAT opracowano syntezê nowej klasy fotosensibilizatorów bêd¹cych diaminokwasowymi pochodnymi protoporfiryny PP(AA)2 Arg2. Wychodz¹c z za³o¿enia, ¿e ka¿da komórka nowotworowa ma na swej powierzchni du¿¹ iloœæ receptorów aminokwasowych, gdy¿ s¹ to komórki o przyspieszonym metabolizmie, a aminokwasy s¹ podstawow¹ cegie³k¹ niezbêdn¹ do ich rozwoju, do dwóch mostków winylowych w protoporfirynie przy³¹czono po dwa endogenne aminokwasy, poczynaj¹c od glicyny, a na tryptofanie koñcz¹c. Aby zwi¹zki te uczyniæ rozpuszczalne w wodzie, do dwóch grup karboksylowych w resztach kwasu propionowego bêd¹cego ³añcuchami bocznymi PP IX do³¹czono dwie cz¹steczki argininy, tworz¹c uk³ad wi¹zañ jonowych i przeprowadzaj¹c ca³y zwi¹zek w doskonale rozpuszczalny w wodzie. Uzyskano paczkê 23 diaminokwasowych pochodnych protoporfiryny, których struktura pokazana jest na rysunku 3, a sposób ich otrzymywania podany w patentach [14, 15]. WP£YW AMFIFILOWOŒCI, AGREGACJI I ODDZIA£YWANIA Z PROTEINAMI NA AKTYWNOŒÆ FOTODYNAMICZN¥ FOTOSENSYBILIZATORÓW PORFIRYNOWYCH Fotosensibilizatory amfifilowe to takie zwi¹zki, których cz¹steczka wykazuje domeny hydrofobowe i domeny hydrofilowe. Mog¹ one czêœci¹ cz¹steczki oddzia³ywaæ z lipidowymi strukturami komórki, a czêœci¹ hydrofilow¹ z wodnymi jej strukturami. Dotychczas nie ma metody fizykochemicznej, która pozwala³aby precyzyjnie oznaczyæ amfifilowoœæ stosunkowo ma³ych cz¹steczek (Ccz. do 2-3 kDa), do 62 FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 2-3(23-24) 2012 FARMACJA ONKOLOGICZNA której nale¿¹ cz¹steczki fotouczulaczy. Mo¿emy jednak przyj¹æ, ¿e amfifilowoœæ jest analogiczna do dwubiegunowoœci jonowej [16]. Boyle i wsp. [49] donieœli, ¿e fotosensibilizatory amfifilowe s¹ aktywniejsze ni¿ barwniki hydrofobowe lub hydrofilowe. Wykazano, ¿e fotosensibilizatory amfifilowe mog¹ siê lokalizowaæ w membranach komórkowych (domeny lipidowe) i na powierzchni protein (domeny hydrofilowe) [6]. Amfifilowoœæ jest równie¿ wa¿na, poniewa¿ wp³ywa na stopieñ agregacji cz¹steczek, a ten z kolei na fotofizyczne w³asnoœci fotosensibilizatora. Zgodnie z t¹ tez¹ amfifilowoœæ uznano za wa¿ny czynnik bior¹cy udzia³ w aktywnoœci fotodynamicznej pirofeforbidu-α i diaminokwasowych pochodnych protoporfiryny PP(AA)2 Arg2 [6]. Amfifilowoœæ moduluje agregacjê, która z kolei wp³ywa na rozk³ad barwnika w ró¿nych organellach komórkowych. Uwa¿a siê, ¿e wysokozagregowane fotosensibilizatory in vivo s¹ mniej efektywne w efekcie fotodynamicznym [6]. Agregacji mo¿na czasami unikn¹æ lub j¹ znacznie zmniejszyæ, stosuj¹c emulguj¹ce detergenty, takie jak polisorbaty, glikol polietylenowy lub emulsje lipidowe. Mo¿na te¿ stosowaæ rozpuszczalniki organiczne, takie jak DMSO, metanol lub etanol. Te zabiegi mo¿na stosowaæ bezkarnie w badaniach in vitro. Wiadomo, ¿e czynniki emulguj¹ce zwiêkszaj¹ rozpuszczalnoœæ wiêkszoœci fotosensibilizatorów [18] jednak trudno jest okreœliæ i w zwi¹zku z tym niewiele wiadomo, jak wp³ywaj¹ te czynniki in vivo. Albumina jest najpowszechniejszym bia³kiem surowicy i wiadomo, ¿e asocjuje z wieloma ró¿nymi zwi¹zkami, w³¹czaj¹c w to ró¿ne pochodne porfirynowe [6, 19]. In vitro, wszystkie sk³adniki HpD, Fotofrinu, a równie¿ hematoporfiryna, deuteroporfiryna i protoporfiryna wi¹¿¹ siê w roztworze z albumin¹ [6, 19]. Lipoproteiny s¹ nastêpnymi po albuminie proteinami surowicy. Kessel zbada³ in vitro, ¿e HpD pocz¹tkowo wi¹¿e siê z albumin¹, by szybko przejœæ do wi¹zania z lipoproteinami, na d³ugo przed naœwietleniem [20]. Wydaje siê, ¿e przyczyn¹, dla której lipoproteiny wi¹¿¹ siê z fotosensibilizatorami, g³ównie amfifilowymi, jest ich budowa. Lipoproteiny surowicy sk³adaj¹ siê z ~1500 es- Objaœnienia u¿ywanych skrótów 5-ALA – kwas 5-aminolewulinowy DMSO – dimetylosulfotlenek HDL – (ang. high density lipoproteins), frakcja lipoprotein o wysokiej gêstoœci HpD – (ang. Hematoporphyrin Derivatives), mieszanina pochodnych porfirynowych LDL – (ang. anglow density lipoproteins), frakcja lipoprotein o niskiej gêstoœci PDD – (ang. Photodynamic Diagnosis), diagnostyka fotodynamiczna z u¿yciem barwników fotoaktywnych PDT – (ang. Photodynamic Therapy), terapia fotodynamiczna PP IX – protoporfiryna IX QSARs – iloœciowa zale¿noœæ miêdzy struktur¹ zwi¹zku a jego aktywnoœci¹ biologiczn¹ SARs – zale¿noœæ aktywnoœci biologicznej od struktury, bez zachowania relacji iloœciowych VLDL – (ang. very low density lipoprotein), frakcja lipoprotein o ma³ej gêstoœci trów cholesterolowych, zamkniêtych w monowarstwie ~800 fosfolipidów i ~500 cz¹steczek cholesterolu [21, 22]. Apoproteiny maj¹ ciê¿ar molowy ~50 kDa i s¹ u³o¿one wokó³ hydrofobowego „rdzenia”. Lipoproteiny ze œrednim ciê¿arem cz¹steczkowym ~150 kDa (gdzie ~50% wagowych stanowi¹ same proteiny) zachowuj¹ siê jak hydrofobowe magazyny. Korbelik bada³ wp³yw ró¿nych frakcji lipoprotein (HDL, LDL i VLDL) na w³asnoœci fotodynamiczne Fotofrinu, inkubuj¹c go z ró¿nymi liniami komórkowymi. Z badañ tych wynika, ¿e komórki kumuluj¹ mniej Fotofrinu w obecnoœci lipoprotein ni¿ w obecnoœci albuminy [22]. Frakcje globulinowe surowicy wi¹¿¹ mocniej Fotofrin ni¿ lipoproteiny. Komórki rakowe maj¹ du¿o receptorów LDL na swoich powierzchniach, poniewa¿ byæ mo¿e zawieraj¹ one wiêcej receptorów dla cholesterolu, który jest potrzebny do budowy ich membran [23]. W£AŒCIWOŒCI FARMAKOLOGICZNE FOTOUCZULACZY W badaniach w³asnoœci fotosensibilizatorów rozró¿nia siê iloœciow¹ zale¿noœæ miêdzy struktur¹ zwi¹zku, jego aktywnoœci¹ terapeutyczn¹ (QSARs) i zale¿noœæ aktywnoœci od struktury (SARs), bez zachowania relacji iloœciowych [24]. Badania te zosta³y wykonane ➤ 63 FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 2-3(23-24) 2012 FARMACJA ONKOLOGICZNA ➤ przez wielu badaczy na seriach pochodnych porfirynowych i zwi¹zkach pokrewnych z porfirynami z grupy porfirynoidów [16, 26-28]. W badaniach QSARs za³o¿ono, ¿e biologiczna aktywnoœæ zwi¹zku zale¿y od jego zdolnoœci do wi¹zania siê z docelowym receptorem. Teoretycznie powinowactwo do receptorów zwi¹zane jest z mo¿liwoœci¹ stereodopasowania siê z wytworzeniem wi¹zania chemicznego miêdzy fotosensibilizatorem i receptorem, na co ma wp³yw budowa przestrzenna barwnika, jego hydrofobowoœæ oraz ³adunek elektryczny ulokowany na barwniku i receptorze [28]. Oddzia³ywania te mo¿na opisaæ stosuj¹c równanie: BA = Σ oddzia³ywañ sterycznych + Σ oddzia³ywañ hydrofobowych + Σ oddzia³ywañ elektrostatycznych, gdzie: BA – wartoœæ aktywnoœci biologicznej. BA jest wiêc wypadkow¹ oddzia³ywañ sterycznych, hydrofobowych i elektrostatycznych. Wiêkszoœæ fotosensibilizatorów opisanych w literaturze by³a badana przez oznaczenie zale¿noœci miêdzy struktur¹ i aktywnoœci¹ SARs [16, 26, 27]. Tylko niektóre fotosensibilizatory zosta³y poddane badaniom QSARs. Do takiej grupy nale¿¹ mono- di- tri- i tetrasulfoftalocyjaniny [16] i eterowe pochodne pyrofeoforbidu [29], gdzie wykazano zale¿noœæ miêdzy hydrofobowoœci¹ i aktywnoœci¹ fotodynamiczn¹. Badania QSAR szeregu zsulfonowanych ftalocyjanin wykaza³y zale¿noœæ logarytmiczn¹ zwi¹zanej prawdopodobnie z wyst¹pieniem optymalnej mo¿liwoœci wi¹zania do zewnêtrznej b³ony komórkowej [16]. Pochodne α-pyrofeforbidu wykazuj¹ paraboliczn¹ zale¿noœæ QSAR, poniewa¿ zwi¹zki o optymalnych w³asnoœciach wi¹¿¹ siê najbardziej selektywnie z docelowymi bia³kami w komórce [29]. Struktura chemiczna, rozmieszczenie ³adunków, oraz hydrofobowoœæ wp³ywaj¹ na wzajemne oddzia³ywanie miêdzy cz¹steczkami samego barwnika, decyduj¹c o zdolnoœci do wytwarzania dimerów i wiêkszych oligomerów, a to ma wp³yw na ich kumulacjê w komórkach oraz zdolnoœæ do wi¹zania siê z poszczególnymi organellami subkomórkowymi. W œrodowisku in vivo cz¹steczki barwnika w zale¿noœci od swojej struktury i roz³o¿enia ³adunku elektrycznego mog¹ oddzia³ywaæ z ró¿nymi proteinami w surowicy krwi, a do- celowo w tkance nowotworowej. Na rozk³ad barwnika wp³ywaj¹ równie¿ gradienty pH wystêpuj¹ce w komórkach nowotworowych, nieregularna nadprzepuszczalnoœæ b³on komórkowych, naczyñ krwionoœnych oraz stopieñ unaczynienia tkanki nowotworowej. Fotosensibilizator, który ma byæ skuteczny, musi pokonaæ te wszystkie przeszkody i zretencjowaæ siê w tkance nowotworowej w stê¿eniu wystarczaj¹cym do jej zniszczenia. Teoretycznie fotosensibilizatory mog¹ byæ racjonalnie zaprojektowane, ale praktycznie te najefektywniejsze s¹ odkrywane w œlepych próbach. Próbê zaprojektowania efektywnych fotouczulaczy podjêto w pracach [14, 15]. S¹ to diaminokwasowe pochodne protoporfiryny PP(AA)2Arg2, które ze wzglêdu na ró¿ne podstawniki aminokwasowe mog¹ wykazywaæ zdolnoœæ stereodopasowania z receptorami komórkowymi ró¿nych typów nowotworów. Badania na 14 ró¿nych liniach komórkowych dla ró¿nych pochodnych PP(AA)2Arg2 wykaza³y s³usznoœæ tej koncepcji [30]. W badaniach in vitro wykazano, ¿e barwniki o budowie kationowej lokalizuj¹ siê selektywnie w du¿ym stê¿eniu w mitochondriach, które s¹ wra¿liwym celem ataku PDT. Takie barwniki jak b³êkit Nilowy, rodamina 123 (R-123), barwniki chalkogenopiryliowe i kationowe porfiryny maj¹ budowê jonow¹ z ³adunkiem dodatnim w aktywnej czêœci cz¹steczki i wszystkie gromadz¹ siê w mitochondriach. Jednak tylko pochodne porfirynowe nadaj¹ siê do stosowania w reakcji PDT, ze wzglêdu na du¿¹ wydajnoœæ tlenu singletowego. Natomiast du¿¹ wad¹ fotosensibilizatorów kationowych jest to, ¿e szybko s¹ usuwane z tkanek, w tym z tkanek nowotworowych [31, 32]. Wysoko anionowe fotosensibilizatory s¹ mniej efektywne w reakcji PDT. Ogólnie aktywnoœæ fotodynamiczna maleje wraz ze zwiêkszaj¹c¹ siê liczb¹ ³adunków ujemnych na chromoforach [6]. Adres do korespondencji prof. dr hab. Alfreda Padzik-Graczyk Pracownia Biochemii i Spektroskopii Instytut Optoelektroniki Wojskowa Akademia Techniczna 00-908 Warszawa, ul. Gen. S. Kaliskiego 2 tel. 22 683 9361 64 FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 2-3(23-24) 2012 FARMACJA ONKOLOGICZNA Piœmiennictwo: 1. Sitnik T.M., Henderson B.W.: The effect of fluence rate on tumor and normal tissue responses to photodynamic therapy. Photochem. Photobiol., 1998, 67, 462-466. 2. Spikes J.D.: Photobiology of porphyrins. In: Doiron DR, Gomer CJ, (eds). Porphyrin Localization and Treatment of Tumors. Alan R. Liss., New York, 1984, pp.19-39. 3. Peng Q., Moan J., Nesland J.M.: Correlation of subcellular and intratumoral photosensitizer localization with ultrastructural features after PDT. Ultrastruc. Pathol., 1996, 20, 109-129. 4. Henderson B.W., Doughtery T.J.: How does photodynamic therapy work? Photochem. Photobiol., 1992, 55, 145-157. 5. Castano A.P., Demidowa T.N., Hamblin M.R.: Mechanisms in photodynamic therapy: part three-photosensitizer pharmacokinetics, biodistribution, tumor localisation and modes of tumor destruction. Photodiagn. Photodyn. Ther., 2005, 2, 91-106. 6. Graczyk, A., Fotodynamiczna Metoda Rozpoznawania i Leczenia Nowotworów, Bellona, Warszawa, 1999. 7. Siegel M.M., Tabei K., Tsao R., et al.: Comparative mass spectrometric analyses of Photofrin oligomers by fast atom bombardment mass spectrometry, UV or IR matrix-assisted laser desorptionlionization mass spectrometry, electrospray ionization mass spectrometry and laser desorption/jet-cooling photoionization mass spectrometry. J. Mass Spectro, 1999, 34, 66l-69. 8. Primbs C.B., Casey R., Wamser K., et al.: Photodynamic therapy for corneal neovascularization. Ophthalmic Surg. Lasers, 1998, 29, 832-832. 9. Urrer L.H.P., Marijnissen J.P.A., Star W.M.: Shortand long-term normal tissue damage with photodynamic therapy in pig trachea: a fluence-response pilot study comparing Photofrin and mTHPC. British Journal of Cancer, 1999, 80, 744-755. 10. Ris H.B., Altermatt E.U., Inderbitzi R., et al.: Photodynamic therapy with chlorins for diffuse malignant mesothelioma: initial clinical results. Br. J. Cancer, 1991, 64, 1116-l120. 11. Kuebler A., Haase T.,, Staff C., et al.: Photodynamic therapy of primary nonmelanomatous skin tumours of the head and neck. Lasers Surg. Med., 1999, 25, 6-68. 12. Mori K., Yoneya S., Ohta M., et al.: Angiographic and histologic effects of fundus photodynamic therapy with a hydrophilic sensitizer (mono-L-aspartyl chlorin e6). Ophthalomol., 1999, 106, l384-1391. 13. Woodburn K.W., Fan Q., Kessel D., et al.: Photodynamic therapy of B16F10 murine melanoma with lutetium texaphyrin. J. Invest. Dermatol., 1998, 110, 746-751. 14. Padzik-Graczyk A., Konarski J., Sobczyñska J.: Sposób otrzymywania hemin, PL 165248B1/94. 15. Graczyk A., Konarski J.: Complex Salts Hematoporphyrin and its derivatives, their synthesis and Therapeutic Agents, US 005451599A; EPO539960A2/97. 16. Margaron P., Gregoire M., Scasnar V., et al.: Structure-photodynantic activity relationships for a series 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. of 4-substituted phthalocyanines. Photochem. Photobiol., 1996, 63, 217-223. Boyle R.W., Dolphin D.: Structure and biodistribution relationships of photodynamic sensitizers. Phutochem. Photobiol., 1996, 63, 469-485. Kongshaung M, Cheng LS, Moan J, Rimington C. Interaction of Cremophor EL with human plasma. Int. J. Biochem., 1991, 4, 473-478. Grossweiner L.I., Goyal G.C.: Binding of hematoporphyrin derivative to human serum albumin. Photochem. Photobiol., 1984, 40, 1-4. Jori G., Beltramini M., Reddi E., et al.: Evidence for a rnajor role of plasma lipoproteins as hematoporphyrin carriers in vivo. Cancer Lett., 1984, 24, 291-297. Chatterton J.E., Phillips M.L., Curtiss L.K., et al.: Imm~noelectron microscopy of low density lipoproteins yields a ribbon and bow model for the conformation of apolipo protein B on the lipoprotein surface. J. Lipid Res, 1995, 36, 2027-2037. Korbelik M.: Cellular delivery and retention of Photofrin II. Role of plasma proteins in photosensitizer clearance from cells. Photochem. Photobiol., 1993, 57, 846-850. Hamblin M.R., Newman E.L.: Photosensitizer targeting in photodynamic therapy II. Conjugates of hematoporphyrin with serum lipoproteins. J. Photochem. Photobiol. B: Biol. 1994; 26:147-157. MacDonald J., Doughtery T.: Basic principles of photodynamic therapy. J. Porph. Phtalocyan., 2001, 5, 105-129. Richter A.M., Waterfield E., Jain A.K., et al.: In vitro evaluation of phototoxic properties of four structarally related benzoporphyrin derivatives. Photochem. Photobiol., 1990, 52, 495-500. Dougherty T.J.: Photochemistry in the treatment of cancer. Adv. Photochem., 1992, 17, 275-311. Ali H., Langlois L.J., Wagner J.R., et al.: Biological activities of phthalocyanines-X. Synthesis of sulfonated phthalocyanines. Photochem. Photobiol., 1988, 47, 713-717. Hansch C., Leo A.: Fundamentals and Applications in Chemistry and Biology, Am. Chem. Soc., Washington D.C., 1995. Henderson B.W., Belinier D.A., Greco W.R., et al.: An in vivo quantitative structure-activity relationship for a congeneric series of pyropheophorbide-α derivatives as photosensitizers for photodynamic therapy. Cancer Res, 1998, 57, 4000-4007. Stanowski E., i wsp.: The use of PP(AA)2Arg2 in diagnostic and treatment of primary and metastatic skin tumors with PDT method. Materia³y Zjazdowe IPA, Nant, 1998. Belinier D.A., Young D.N., Detty M.R., et al.: pH-dependent chalcogenopyrylium dyes as potential sensitizers for photodynamic therapy: selective retention in tumors by exploiting pH differences between tumor and normal tissue. Photochem. Photobiol., 1999, 70, 630-636. Villanueva A., Jori G.: Pharmacokinetic and tumourphotosensitizing properties of the cationic porphyrin meso-tetra(4-N-methylpyridyl)porphine. Cancer Lett., 1993, 73, 59-64. 65 FARMACJA SZPITALNA W POLSCE I NA ŒWIECIE • ISSN 1897-4163 • NR 2-3(23-24) 2012 JOLANTA SUCHOCKA-STRYSKO CHRISTOPHER A. STRYSKO NOWOŒÆ ANGIELSKI w PRAKTYCE APTECZNEJ NOWOŒÆ Dialogi przy pierwszym stole NOWOŒÆ Wydawnictwo FARMAPRESS® Warszawa Szanowni Czytelnicy, Wydawnictwo Farmapress przekaza³o do sprzeda¿y ksi¹¿kê mgr farm. Jolanty Suchockiej-Strysko i Christophera A. Strysko pt. „Angielski w praktyce aptecznej”. Na 180 stronach znajdziecie Pañstwo 35 dialogów przy pierwszym stole wraz z mo¿liwoœci¹ prowadzenia w³asnych notatek na specjalnie wydzielonych stronach. Cena ksi¹¿ki (wraz z kosztem wysy³ki): dla prenumeratorów za jeden egz. ksi¹¿ki 47,25 z³ (w tym VAT 5%), dla nieprenumeratorów 89,25 z³ (w tym VAT 5%) Wp³acaj¹c kwotê na konto 13 1130 1017 0200 0000 0005 1195 nale¿y podaæ wszystkie dane niezbêdne do wystawienia faktury VAT Przy zakupie od 50 egz. cena ksi¹¿ki (wraz z kosztem wysy³ki) 42,00 z³ (w tym VAT 5%) Op³aty za opakowanie i koszt przesy³ki ponosi Wydawca. 1C = pl. import równoleg³y, 2B = pl. import docelowy, 3A = pl. procedura wzajemnego uznania, 4E = pl. karta charakterystyki, 5D = pl. charakterystyka produktu leczniczego Czêœæ X testu w „Farmacji Szpitalnej” nr 4 (25) 2012 V 1. to be on sb’s last legs – pl. byæ wykoñczonym, padaæ z nóg, 2. to take sth with a pinch of salt – pl. poddawaæ coœ w w¹tpliwoœæ, byæ sceptycznym, 3. to turn sb’s stomach – to make sb sick, 4. to cast pearls before swine – pl. rzucaæ per³y przed wieprze, 5. to get sth off the ground – pl. wystartowaæ z czymœ, from scratch – pl. z niczego, z niczym, firm hand – pl. pewna rêka, to burn the midnight oil – pl. pracowaæ do póŸna w nocy, to keep sb’s head above water – pl. utrzymywaæ siê na powierzchni, to tighten sb’s belt – pl. zaciskaæ pasa, to get in the red – pl. popaœæ w d³ugi, to step into sb’s shoes – pl. pójœæ w czyjeœ œlady, to play with fire – pl. igraæ z ogniem, to hit the rock bottom – pl. siêgn¹æ dna, to bear fruit – pl. przynieœæ owoce (rezultaty). IV 1. shut up = stop talking (pl. zamkn¹æ siê), 2. shut out = not let (get) inside (in) (pl. nie wpuœciæ), 3. shut away = lock sb/oneself, 4. shut off = cover (pl. zakrywaæ, zas³aniaæ), 5. close down = finish (with) the business (pl. zamkn¹æ interes), 6. shut down = be closed (pl. zamkn¹æ, zakoñczyæ pracê) III 1. every, both 2. neither, 3. either, 4. every, all, both 5. none, all, either, both, 6. each/every, each, every, all We use “either/neither” while meaning two people, things, situations; and all/none meaning more than two. Relatively, “neither” and “none” are used as negatives. (pl. ¿aden, ¿adna, nikt z...). In this case we treat people, things individually but still meaning not more than two – pl. ka¿dy/¿aden z... We use “each” and “both” referring to two people/things and “every/all” meaning more than two objects; OR, in case of “each/both”, we usually mean objects in the group individually (not necessarily two objects or people) – for example: We gave each patient vs. We gave every patient, pl. ka¿demu z pacjentów vs. ka¿demu pacjentowi – see the answer in the 6th point. II 1e, 2f, 3d, 4b, 5e, 6d, 7c, 8d – “are believed to have been killed” – pl. “wierzy siê, ¿e zostali zabici” I ANSWER KEY: * convey – pl. przekazywaæ, przekazaæ, wyra¿aæ bottom for a while), his father’s pride turned from a small business to a major chain of pharmacies in the country. The combination of caution and hazard that bore fruit... Redakcja „Czasopisma Aptekarskiego” w Warszawie e-mail: [email protected] mgr farm. Jolanta SUCHOCKA-STRYSKO, Christopher STRYSKO cz. IX SPOTKANIA Z ANGIELSKIM – 71 – – 66 – Cosmas and Damian II. English understanding * hazard – danger Throughout the ages, aligned to the very fabric of pharmaceutical history, two silhouettes have stood without fail, as sentries* and guardians of the practice to this very day. 4. Giving advice to a patient at the drugstore is definitely not like casting pearls before swine. The key is a right, individual attitude and the way you convey* the issues. 3. I can’t take these drops, anymore. They do turn my stomach. The feeling is even worse than being on the plane while taking off. 2. I’d really take what they say in the commercial about those new “wonderful” slimming pills with a pinch of salt. If it was true, the world’d be full of slim, fit people, looking like models. 1. Lots of people visited our pharmacy yesterday. At the end of the day, we all were on our last legs. V. Guess the meaning of the English idioms (in italics) * shade – pl. roleta 6. Many people complain that with these new shades* we always look as though we were closed. (shut out) 5. Do you know what happened with that drugstore round the corner? It looks like they finished with the business. (shut up) 4. We’ve got to do something with that big poster on the right window. It completely covers the view of the street. (shut away) 3. I’m really concerned whether that new apprentice didn’t get locked. She left for the bathroom something like twenty minutes ago and hasn’t got/gotten back, yet. (close down) 5. The secret of our success, in short: Our grandfather got the pharmacy off the ground with a really low budget, and really from scratch. Owing his firm hand and selfdiscipline (he did burn the midnight oil if there was a need), the pharmacy always had been able to keep its head above water. He knew how to tighten his belt and not to get in the red. Owing my father who stepped into his father’s shoes and also became a pharmacist, and due to his hazardous personality (he was never afraid to play with fire even if the price was hitting rock E. a form containing data regarding the properties of a particular substance, as well as instructions for the safe use and potential hazards* associated with a particular product D. a document delivering the basic information on a medicinal product, such as therapeutic indications, dosage and administration ways, special cautions and warnings, interactions with other drugs, adverse effects, pharmacological and pharmaceutical properties, etc. * counterfeit – fake, falsified C. a non-counterfeit* import of a medicinal product from another country, without the permission of the intellectual property owner B. supplying a medicine which is non-registered in the country of the importer, submitted according to the procedure established by the Minister of Health and intended to be used under direct responsibility of the doctor A. recognition of the medicinal product by the concerned country basing on the marketing authorisation (authorization) of that product in the reference country I. Match the words given below with their correct definitions: 1. parallel import 2. import destination 3. mutual recognition procedure 4. material safety data sheet (MSDS) 5. summary of product characteristics (SmPC) – 70 – 2. It seems we haven’t let the deliverer get inside today. I even heard someone ringing the door but was too busy myself to open, so he finally left. (shut off) Replace the verbs or phrases in italics with their phrasal equivalents. Next to each sentence, in the brackets, you have phrasal verbs to use; however, in the wrong order. 1. Why don’t you stop talking? I promised I’d get you those jellies with vitamins, but the line in the drugstore is quite long, as you can see. (shut down) IV. Phrasal verbs 1. ........... drugstore-practicing pharmacist should be a combination of........., a medicine person and a psychologist. 2. Today I’ve already filled in two scripts for Prozac, but........... had the correct personal data. That’s odd. 3. You can’t really count on some deliverers today........... they deliver too late, or they deliver more or less than you actually ordered. 4. A superficial knowledge is not good in this profession. You’ve got to know...... single detail in....... possible fields of......., medicine and pharmacy. 5. “Don’t you think that’s strange,......... of the patients visiting us today have smiled at us? They....... looked....... angry or frustrated, or........” 6. “Let’s form groups in two’s........ group would have to conduct the same lab experiment. Just remember and don’t cheat – ....... person, in...... group, has to equally participate in this!...... of you, guys, roll up your sleeves and carry on!” none, neither, either, both, all, each, every Fill in the gaps in the sentences given below, choosing from the words in italics. Some of them can be used more than once or sometimes more than one word can be correct. III. Grammar – 67 – The legend of Cosmas and Damian – physician and apothecary brothers, spoon and medicine chest in hand – is a legend which, since ancient times, has retained close connections to medical and pharmaceutical tradition. There have, thus far, been three renowned** pairs of brothers (usually described as twins) bearing those very names. The lives of each pair share numerous similarities, and each of them are often referred to with the title bestowed*** upon them of “Unmercenary Physicians”. The brothers received the aforementioned title due to their principle of providing medical care and treatment to anyone in need, but staunchly**** refusing to ever accept any kind of recompense or payment for their services. According to one variation of the legend, one of the brothers even refused to speak to the other for a time, after the latter agreed to accept an apple for payment, from someone he had treated (though many sources indicate that, instead of an apple, it was three eggs – and that the brother accepted them as they were given to symbolically honour the Holy Trinity.) Cosmas and Damian were practitioners of what was strictly scientific medicine in their day; they seem to have steered clear of the non-scientific “alternative treatments”. An image regarding Cosmas and Damian, extremely popular in paintings and artistic depictions*****, is a scene of the two brothers performing the often-described miraculous surgery of grafting****** a deceased Ethiopian’s leg onto a patient who lost his own leg due to ulcers. One Cosmas and Damian pair were eventually arrested by the Imperial authorities and finally executed for their Christian beliefs. Since then they have been recognized by most Christian churches as martyrs. Another pair of the brothers were said to have died peacefully. The third pair of Cosmas and Damian brothers are believed to have been killed by a jealous physician, who was deeply envious of them. This is said to have taken place nearby the city gates of ancient Rome. Even as yesterday fades into the present, the lives of Cosmas and Damian – in legend and in legacy – have remained ingrained*******, and left an indelible******** mark upon, the world of medicine – 68 – 3. According to the legend, did Cosmas and Damian ever take money for their services? a. there’s no trace of that in the legend b. one of them did so, but only three times c. no, except for one case mentioned in one of the versions, in which one of the brothers did so d. they had never taken money for their services * albeit – pl. aczkolwiek 2. “Thus far” means the same as: a. so far b. until now c. probably d. more or less e. albeit* f. a and b are correct 1. “Aligned”, in other words, means: a. parallel with b. along with c. attached to d. independently from e. correct answers are a and b (however, in certain cases, “c” could also be taken into account) * sentry – guardian, guard, ** renowned – famous, well-known, *** bestowed – pl. nadany, **** staunchly – steadfastly, pl. mocno, niezachwianie, ***** depiction – pl. przedstawienie na obrazie, ****** graft – pl. przeszczep, ******* ingrained – pl. wroœniêty, ******** indelible – irremovable, pl. niezatarty and pharmacy. It is not likely that their names shall be forgotten anytime soon. – 69 – 8. What happened to the third pair of brothers? a. they were killed for certain by an envious doctor b. they for certain died naturally c. they probably died in a natural way d. they probably got killed by an envious doctor 7. Were both brothers in their practice closer to modern physicians, or to shamans? a. they were a combination of both, since the medicine those days had adopted different currents b. nowadays, we’d call them shamans c. in their practice, they avoided non-scientific methods; so, definitely they were closer to modern doctors d. they were a type of experimenting scholars, not particularly practitioners – they were closer to neither of the terms 6. Where did Cosmas and Damian find the “prosthesis” of the leg for the man who had lost his own? a. they deprived the Ethiopian man from his leg b. they invented a miraculous artificial limb c. one of them probably donated his own limb d. they used the dead Ethiopian’s leg 5. “Aforementioned” means the same as: a. mentioned before b. mentioned above c. mentioned previously d. mentioned earlier e. all answers above are correct 4. Which word is closest in meaning to “unmercenary”? a. merciful b. voluntary c. charitable d. amateur Regulamin dla Autorów publikacji naukowych w „Farmacji Szpitalnej, Klinicznej, Onkologicznej w Polsce i na Œwiecie” I Na ³amach kwartanika zamieszczane s¹ artyku³y naukowe (prace doœwiadczalne, pogl¹dowe), artyku³y popularnonaukowe, wywiady, rozmowy, relacje z kongresów, konferencji, zjazdów naukowych, sympozjów i szkoleñ, informacje, biografie, omówienia nowoœci wydawniczych, streszczenia prac magisterskich, doktorskich i habilitacyjnych, a tak¿e przegl¹dy prasy specjalistycznej i fotoreporta¿e. Ponadto publikowane s¹ komentarze z zakresu Prawa farmaceutycznego, opisy nowych procedur laboratoryjnych, klinicznych, wytwarzania i dystrybucji. Zamieszczane s¹ równie¿ informacje naukowe z praktycznej realizacji Dobrej Praktyki: Laboratoryjnej, Klinicznej, Wytwarzania, Dystrybucyjnej i Aptecznej. II Wszystkie formy i rodzaje zamieszczanych publikacji musz¹ byæ przygotowane zgodnie z obowi¹zuj¹cymi zasadami Deklaracji Helsiñskiej w sprawie m.in. zasad etycznego postêpowania w eksperymencie medycznym z udzia³em ludzi, przyjêtej przez 18. Walne Zgromadzenie Œwiatowego Stowarzyszenia Lekarzy w Helsinkach w czerwcu 1964 r. (z dalszymi poprawkami przyjêtymi na 52. zgromadzeniu w Edynburgu w paŸdzierniku 2000 r.), ustawy Prawo farmaceutyczne, stanowiska Œwiatowego Stowarzyszenia Lekarzy (WMA) w sprawie roboczych kontaktów miêdzy lekarzami i farmaceutami w zakresie farmakoterapii, przyjête przez 51. Œwiatowe Zgromadzenie Lekarzy w Tel Avivie w paŸdzierniku 1999 r. oraz zasadami etyki medycznej i farmaceutycznej. III Artyku³y naukowe nie mog¹ przekraczaæ 16 tysiêcy znaków (tj. 9 stron standardowego tekstu) i powinny dotyczyæ: a. Prac doœwiadczalnych i klinicznych – wstêp, opis materia³u i metod, wyniki badañ i ich omówienie, wnioski oraz piœmiennictwo. b. Prac pogl¹dowych – wstêp, opis materia³u, wnioski oraz piœmiennictwo. Wszystkie artyku³y naukowe powinny zawieraæ streszczenie w jêzyku polskim i angielskim (od 300 do 400 znaków ka¿de) oraz tytu³ w jêzyku angielskim, s³owa kluczowe (od 4 do 9 zgodnie z Medical Subject Headings – MeSH, w jêzyku polskim i angielskim), noty biograficzne autorów (do 300 znaków) i piœmiennictwo wykorzystanych publikacji w kolejnoœci cytowania z uwzglêdnieniem nastêpuj¹cej formy, np.: • artyku³y: G³owniak K., Mroczek T., Zobel A.M.: Seasonal changes in the concentrations of four taxoids in Taxus baccata L. during the autumn-spring period. Phytomedicine, 1999, 6, 135-140 (w przypadku wiêkszej ni¿ trzech liczby autorów nale¿y podaæ nazwisko pierwszego z nich z dopiskiem „i wsp.”) • ksi¹¿ki: Winthrobe, M.M., Clinical Hematology, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia, 1978, 32. • rozdzia³ w ksi¹¿ce: Butler J.M.: Separation of DNA restriction fragments and PCR products. In: Heller C. (ed) Analysis of nucleid acids by capillary electrophoresis. Vieweg, Germany, 1997, pp. 195-217. Nale¿y tak¿e okreœliæ wk³ad autorski przy dwóch i wiêkszej liczbie autorów (np. odpowiedzialnoœæ za rzetelnoœæ danych, odpowiedzialnoœæ za poprawnoœæ analizy i interpretacji danych, napisanie i opracowanie tekstu, nadzór naukowy, w³asne wykonanie rysunków, tabel, wzorów chemicznych, wykresów, zdjêæ itp.). Zasady te dotycz¹ równie¿ artyku³ów w jêzyku angielskim. Przes³any materia³ powinien zawieraæ adres do korespondencji autora wiod¹cego, jego miejsce pracy naukowej, numer telefonu i adres poczty elektronicznej oraz datê zakoñczenia pracy nad artyku³em. IV Artyku³y nale¿y przesy³aæ w formie elektronicznej na adres: [email protected] i w formie wydruku komputerowego wraz z materia³em ikonograficznym na p³ycie CD (JPG) pod adresem redakcji „Czasopisma Aptekarskiego”, ul. Obarowska 23/2, 04-337 Warszawa box 81 (zwyk³ym priorytetem). V Artyku³y naukowe s¹ recenzowane. Do oceny ka¿dego artyku³u powo³uje siê co najmniej dwóch niezale¿nych recenzentów spoza redakcji. W przypadku tekstów powsta³ych w jêzyku obcym, co najmniej jeden z recenzentów jest afiliowany w instytucji zagranicznej innej ni¿ narodowoœæ autora pracy. Recenzja ma formê pisemn¹ i koñczy siê jednoznacznym wnioskiem o dopuszczeniu lub odrzuceniu artyku³u. Przy pozytywnej ocenie artyku³u nastêpuje zwolniene jego do druku po decyzji Redaktora Naczelnego, o czym Autor jest powiadamiany pisemnie wraz z drukiem do podpisu oœwiadczenia nastêpuj¹cej treœci: „Ja ni¿ej podpisany oœwiadczam, ¿e artyku³, który przekaza³em do druku Wydawnictwu Farmapress, nie by³ nigdzie publikowany, a po opublikowaniu w „Farmacji Szpitalnej (...)” nie bêdzie skierowany do druku w innych tytu³ach i innych wydawnictwach oraz wykorzystywany w prezentacjach multimedialnych bez zgody Wydawnictwa Farmapress”. Przy recenzowaniu artyku³ów naukowych redakcja kieruje siê „Dobr¹ Praktyk¹ w Procedurach Recenzyjnych w Nauce” opracowan¹ przez Ministerstwo Nauki i Szkolnictwa Wy¿szego i zamieszczon¹ na stronach www.nauka.gov.pl Szczegó³owe zasady recenzowania artyku³ów naukowych udostêpniane s¹ w formie pisemnej na indywidualne ¿yczenie autorów artyku³ów naukowych. VI Redakcja zastrzega sobie prawo dokonywania skrótów, adiustacji tekstów i wyboru do druku nades³anego materia³u ikonograficznego. VII Wydawca „Farmacji Szpitalnej (...)” nabywa na wy³¹cznoœæ prawa autorskie do opublikowanych prac, które maj¹ pierwszeñstwo publikacji przez Wydawcê, równie¿ w formie reprintu i w internecie. Redakcja
